Hydroxyapatite-Based Scaffold Combined with 2 Polydeoxyribonucleotide (PDRN) Promotes Bone Regeneration in 3 a Rat Calvarial Critical-Size Defect Model

Wanneer een bot breekt, weet het lichaam meestal precies hoe het het moet herstellen. Het stuurt cellen naar de plek, bouwt een tijdelijke brug en modelleert het langzaam om tot sterk, solide bot. Maar dit natuurlijke herstelsysteem heeft een limiet. Als een stuk bot volledig ontbreeft — bijvoorbeeld door een ernstig letsel, de verwijdering van een tumor of een aangeboren afwijking — kan het lichaam de kloof niet uit zichzelf overbruggen. De ruimte blijft leeg, alleen gevuld met zacht littekenweefsel, waardoor de structuur zwak en instabiel blijft. Decennialang hebben chirurgen geprobeerd dit op te lossen door gezond bot uit een ander deel van het lichaam van de patiënt te nemen en het in de opening te transplanteren. Hoewel dit werkt, vereist het een tweede operatie, veroorzaakt het pijn op de donornestplaats en levert het vaak niet genoeg materiaal voor grote gaten. Dit heeft wetenschappers gedreven om op zoek te gaan naar synthetische alternatieven: materialen die kunnen fungeren als een tijdelijke steunstructuur, die het lichaam's eigen cellen begeleiden om het ontbrekende bot te herbouwen zonder dat daar een tweede operatie voor nodig is.

De uitdaging ligt in het vinden van een materiaal dat meer doet dan alleen de ruimte opvullen. Een goede vervanging moet poreus genoeg zijn om bloedvaten en cellen erin te laten groeien, en het moet chemisch vergelijkbaar genoeg zijn met natuurlijk bot om het lichaam aan te moedigen het te accepteren. Eén veelbelovende kandidaat is een keramiek gemaakt van hydroxyapatiet, hetzelfde mineraal dat onze botten hun hardheid geeft. Echter, keramiek alleen kan stijf zijn en traag integreren met levend weefsel. Om dit te verbeteren, zijn onderzoekers begonnen met het mengen van biologische moleculen die fungeren als signalen, die cellen vertellen om sneller te groeien en weefsel effectiever te herstellen. Eén dergelijke molecule is polydeoxyribonucleotide, of PDRN, een stof afgeleid van DNA die heeft aangetoond wonden te helpen genezen en de bloedstroom te stimulelen. De grote vraag was of het combineren van dit biologische signaal met een specifiek type botsteunstructuur beter zou werken dan het gebruik van één van beide alleen, en of de textuur van de steunstructuur zelf uitmaakte.

Een team van onderzoekers aan de Seoul National University Hospital zette zich in om dit te beantwoorden door verschillende combinaties te testen in een gecontroleerd diermodel. Ze maakten een precieze, cirkelvormige opening in de schedel van dertig ratten. Deze opening was groot genoeg zodat deze nooit uit zichzelf zou genezen, wat de moeilijke "kritieke grootte"-defecten nabootst die bij menselijke patiënten worden gezien. De onderzoekers verdeelden de ratten in vijf groepen. Eén groep kreeg geen behandeling, wat diende als een baseline om te laten zien wat er gebeurt als er niets wordt gedaan. De andere vier groepen ontvingen een synthetisch bottransplantaat, maar met verschillende ingrediënten. Twee groepen ontvingen een blok van het keramische materiaal, terwijl de andere twee een versie van dat keramiek ontvingen gemengd met collageen, een eiwit dat het zachte raamwerk van onze botten vormt. Binnen elk van deze paren ontving één groep het keramiek alleen, en de andere groep ontving het keramiek gedrenkt in de PDRN-oplossing.

Gedurende een periode van acht weken observeerden de onderzoekers hoe het bot genas. Ze gebruikten hoogwaardige 3D-imaging om exact te meten hoeveel nieuw bot er was gevormd om de opening te vullen. De resultaten toonden een duidelijk verschil tussen de groepen. De ratten die geen behandeling kregen, hadden bijna geen nieuw bot, waarbij de opening grotendeels gevuld bleef met zacht weefsel. De ratten die de keramische blokken alleen ontvingen, presteerden beter en vulden ongeveer de helft van de ruimte met nieuw bot. De ratten die het keramiek gemengd met PDRN ontvingen, deden het nog beter, maar de meest dramatische verbetering kwam van de groep die de met collageen bevatte keramiek ontving, gedrenkt in PDRN. In deze groep vulde het nieuwe bot bijna drie kwart van het defect, een significant hoger aantal dan bij welke andere groep dan ook.

De onderzoekers keken ook naar de kwaliteit van het nieuwe bot onder een microscoop. In de groep met de beste resultaten was het nieuwe bot niet zomaar een willekeurige verzameling cellen; het had zichzelf georganiseerd in een volwassen, gelaagde structuur die nauw overeenkomt met gezond volwassen bot. Dit suggereert dat de combinatie van de collageen-steunstructuur en het PDRN-signaal meer deed dan alleen de groei te versnellen; het hielp het bot ook correct te rijpen. De studie vond dat het collageen in de steunstructuur waarschijnlijk een sleutelrol speelde. Hoewel het keramische blok alleen een degelijk platform was voor botgroei, leek de collageenversie een betere omgeving te creëren voor de PنفPDRN om te werken. Het lijkt erop dat het collageen hielp het biologische signaal op zijn plaats te houden en het effectiever liet interageren met de cellen die probeerden het bot te herbouwen.

Dit onderzoek suggereert dat het succes van een botherstelbehandeling niet alleen afhangt van de ingrediënten die worden gebruikt, maar van hoe ze aan elkaar worden gekoppeld. Het simpelweg toevoegen van een helend molecuul aan een standaard steunstructuur leverde niet de beste resultaten op. In plaats daarvan creëerde de specifieke combinatie van een collageen-gebaseerde steunstructuur en het PDRN-signaal een synergetisch effect, waarbij het geheel groter was dan de som der delen. De bevindingen wijzen erop dat voor moeilijke botdefecten het gebruik van een steunstructuur die de natuurlijke eiwitstructuur van bot nabootst, gecombineerd met een biologisch signaal om groei te stimuleren, een krachtig alternatief kan bieden voor het nemen van bot uit het eigen lichaam van een patiënt. Hoewel deze resultaten bij ratten zijn waargenomen en verder onderzoek nodig zal zijn om te bevestigen hoe dit bij mensen werkt, biedt de studie een duidelijk pad vooruit bij het ontwerpen van betere materialen om het lichaam te helpen bij zijn meest hardnekkige blessures te genezen.