Pharmacological Downregulation of Fetuin-A Attenuates TLR4-mediated Neuroinflammation in Aged Rats with Minimal Hepatic Encephalopathy

De oververhitte motor van de hersenen en de "brandblusser" die het niet was

Stel je je lichaam voor als een bruisende stad. Wanneer de lever, de belangrijkste afvalverwerkingsinstallatie van de stad, begint te falen, begint giftig slib zich op te hopen in de straten. Deze toestand wordt leverziekte genoemd, en wanneer het ernstig genoeg wordt om de hersenen te beïnvloeden, staat het bekend als hepatische encefalopathie. Bij oudere mensen uit dit zich vaak als "minimale hepatische encefalopathie" (MHE). Het is geen coma; het is meer als een mistig brein waarbij je misschien vergeet waar je je sleutels hebt gelaten of moeite hebt met concentreren, ook al zie je er aan de buitenkant prima uit.

Wetenschappers weten al lang dat wanneer de lever faalt, ammoniak (een giftig afvalproduct) zich opbouwt en de hersenen in de war brengt. Maar er is nog een andere, sluipendere boosdoener: ontsteking. Denk aan het verouderende brein als een huis dat al een beetje kwetsbaar is. Wanneer het giftige slib toeslaat, gaan de beveiligers van de hersenen (immuuncellen) in overdrive, schreeuwen ze "Brand!" en laten ze alarmen afgaan die het huis dat ze juist proberen te beschermen, beschadigen. Dit wordt neuroinflammatie genoemd. Lange tijd dachten onderzoekers dat een specifiek eiwit genaamd Fetuin-A een nuttige "brandblusser" was die de boel kalmeerde. Maar in het verouderde brein met leverproblemen liep deze theorie tegen een probleem aan. Wat als de brandblusser eigenlijk een vlammenwerper was geworden? Dit is het mysterie dat een team wetenschappers van de Banaras Hindu University en de University of Allahabad probeerde op te lossen. Ze wilden zien of dit eiwit de ontsteking in de hersenen daadwerkelijk erger maakte bij oude ratten met leverproblemen, en of ze dit konden stoppen om de mentale mist te klaren.

De plotwending: Wanneer een held een schurk wordt

De onderzoekers begonnen met een groep oude ratten (ongeveer 16 tot 18 maanden oud, wat in menselijke jaren gelijk staat aan je 70e of 80e). Ze gaven sommige van deze ratten een chemische stof genaamd Thioacetamide (TAA) gedurende 14 dagen om leverfalen te simuleren en MHE te creëren. Zoals verwacht ontwikkelden deze ratten de "hersenmist" en vertoonden ze tekenen van ontsteking in hun hippocampus, het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor het geheugen.

Hier wordt het verhaal interessant. Het team mat de niveaus van Fetuin-A, een eiwit dat normaal gesproken door de lever wordt aangemaakt. In een gezond, verouderend brein dalen de Fetuin-A-niveaus van nature. Maar in deze oude ratten met leverproblemen schoten de Fetlin-A-niveaus in de hersenen omhoog. Het was alsof de hersenen een brand probeerden te blussen, maar in plaats daarvan benzine op de vlammen gooiden.

De wetenschappers ontdekten dat dit extra Fetuin-A er niet alleen maar zat; het fungeerde als een sleutel die een gevaarlijke deur ontgrendelde. Het bond zich aan een receptor op de immuuncellen van de hersenen, genaamd TLR4. Denk aan TLR4 als een rookmelder die meestal stil blijft, tenzij er een echte brand is. Maar Fetuin-A blokkeerde de detector, waardoor deze dwangmatig "BRAND!" begon te schreeuwen, zelfs als de situatie slechts een beetje rokerig was. Dit veroorzaakte een kettingreactie (het TLR4/MyD88/NF-κB-pad) die de hersenen overspoelde met ontstekingsstoffen zoals IL-6 en TNF-α. Het resultaat? De ondersteunende cellen van de hersenen (astrocyten) sloegen door, neuronen begonnen te krimpen en de kleine verbindingen tussen hersencellen (dendritische stekjes) begonnen te verdwijnen. De ratten konden zich niets nieuws onthouden, net als een persoon met ernstige hersenmist.

De reddingsmissie: De schakelaar uitzetten

Het team vroeg zich vervolgens af: "Als we dit extra Fetuin-A kunnen stoppen, kunnen we dan de hersenen redden?" Om dit te testen, behandelden ze de zieke ratten met een medicijn genaamd Pioglitazon. Dit medicijn staat erom bekend de Fetuin-A-niveaus in het lichaam te verlagen. Ze gaven de ratten 3 mg/kg van het medicijn gedurende 7 dagen nadat de leverproblemen waren begonnen.

De resultaten waren alsof er op een resetknop werd gedrukt. Toen de onderzoekers de hersenen van de behandelde ratten controleerden, waren de niveaus van Fetuin-A aanzienlijk gedaald. Maar de magie stopte daar niet. Omdat de "sleutel" (Fetuin-A) was verwijderd, stopte de "rookmelder" (TLR4) met schreeuwen. De kettingreactie van de ontsteking vertraagde, en de niveaus van de vervelende ontstekingsstoffen (IL-6 en TNF-α) keerden terug naar het normale niveau.

De fysieke veranderingen in de hersenen waren even indrukwekkend. De onderzoekers bekeken de hersencellen onder een microscoop en zagen dat de neuronen, die in de zieke ratten waren gekrompen, weer aan het groeien waren. De "takken" van de neuronen (dendrieten) werden weer langer en complexer, en de kleine "stekjes" (spines) die helpen bij de communicatie tussen hersencellen kwamen in grote getale terug. Het was alsof de hersenen hun eigen bedrading aan het herbouwen waren.

Ten slotte testten ze het geheugen van de ratten met een spel genaamd de "Novel Object Recognition" test. In dit spel krijgt een rat twee objecten te zien. Later wordt één object vervangen door een nieuw object. Een slimme rat zal meer tijd besteden aan het snuffelen aan het nieuwe object omdat hij nieuwsgierig is. De zieke, onbehandelde ratten konden het verschil niet zien; ze besteedden evenveel tijd aan beide objecten, wat bewees dat ze het oude object vergeten waren. Maar de ratten die met Pioglitazon waren behandeld? Die herinnerden het zich wel! Ze besteedden aanzienlijk meer tijd aan het verkennen van het nieuwe object, wat bewees dat hun geheugen was hersteld.

Wat dit betekent (en wat het niet betekent)

De studie concludeert dat in oude ratten met leverproblemen Fetuin-A omslaat van een beschermend eiwit naar een schadelijk eiwit dat hersenontsteking en geheugenverlies aanjaagt. Door Pioglitazon te gebruiken om het Fetuin-A-gehalte te verlagen, slaagden de onderzoekers erin om het immuunsysteem van de hersenen te kalmeren, de fysieke schade aan de neuronen te herstellen en de geheugenfunctie te herstellen.

De auteurs merken echter voorzichtig op dat dit een studie bij ratten was. Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, wijzen ze erop dat Pioglitazon een complex medicijn is dat naast het verlagen van Fetuin-A ook andere dingen in het lichaam kan doen. Om absoluut zeker te weten dat het verlagen van Fetuin-A de enige reden is dat de ratten beter werden, zouden toekomstige studies andere methoden moeten gebruiken, zoals het direct uitschakelen van het Fetuin-A-gen, om de link te bevestigen. Maar voor nu biedt dit onderzoek een fascinerende nieuwe aanwijzing: in het verouderende brein met leverziekte is het soms zo dat hetgene wat we als een held beschouwden, eigenlijk de schurk is, en het stoppen daarvan misschien de sleutel is om de mist te klaren.