Network Pharmacology-Based Prediction of Anticancer Targets of Mebendazole: Integrating Molecular Targets, Signaling Pathways, and Clinical Evidence

Kanker blijft een van de meest vormende uitdagingen in de moderne geneeskunde, met miljoens nieuwe gevallen die jaarlijks wereldwijd worden gediagnosticeerd. Terwijl onderzoekers constant zoeken naar nieuwe medicijnen om deze ziekten te bestrijden, heeft een andere strategie tractie gekregen: het vinden van nieuwe toepassingen voor medicijnen die al zijn goedgekeurd en veilig zijn voor andere aandoeningen. Deze benadering, bekend als drug repurposing (het hergebruik van medicijnen), stelt wetenschappers in staat om jaren van veiligheidstesten over te slaan en sneller naar de patiënt toe te bewegen om te helpen. Eén dergelijke kandidaat is mebendazol, een medicijn dat al decennia wordt gebruikt voor de behandeling van darmworminfecties. De primaire taak is het stoppen van parasieten bij het delen door te interfereren met de kleine structurele vezels binnen hun cellen. Omdat menselijke cellen soortgelkelijke vezels gebruiken om te delen, hebben wetenschappers lang vermoed dat mebendazol ook de ongecontroleerde groei van kankercellen zou kunnen verstoren. Kanker is echter een complexe ziekte die wordt gedreven door vele verschillende biologische paden, en het is onduidelijk gebleven hoe dit eenvoudige, goedkope medicijn precies zou werken tegen zo'ng een diverse vijand.

Een recente studie door onderzoekers van het Birla Institute of Technology and Science en het Govindrao Wanjari College of Technology in India zette zich af om de volledige reikwijdte van de potentie van mebendazol tegen kanker in kaart te brengen. In plaats van het medicijn op slechts één type cel te testen, gebruikte het team een computationele methode genaamd netwerkfarmacologie. Deze benadering werkt als een enorme digitale kaart, die een medicijn verbindt met de vele eiwitten die het mogelijk kan raken, en vervolgens traceert hoe die eiwitten met elkaar interageren om ziekte te beïnvloeden. Door de chemische structuur van mebendazol in krachtige databases te voeren, voorspelden de onderzoekers aan welke menselijke eiwitten het medicijn waarschijnlijk zou binden, en kruisverwezen ze die voorspellingen vervolgens met bekende kankercellen. Ze filterden de resultaten om de meest betrouwbare verbindingen te vinden, waardoor een gefocuste lijst van doelwitten ontstond die het medicijn kon raken om tumorgroei te stoppen.

De analyse onthulde dat mebendazol geen wapen met één enkel doelwit is, maar een aanval met meerdere fronten. De studie identificeerde veertien hoog-betrouwbare doelwitten, waarvan de belangrijkste waren eiwitten betrokken bij de celstructuur, bloedvatgroei en celsignalering. Het primaire doelwit blijft de structurele vezel bekend als bèta-tubuline, die het medicijn verstoort om te voorkomen dat cellen zich delen. De studie toonde echter aan dat mebendazol ook een eiwit genaamd VEGFR2 aanvalt, dat fungeert als een schakelaar voor de groei van nieuwe bloedvaten die tumoren voeden. Door deze schakelaar te blokkeren, kan het medicijn een tumor van zijn toevoerlijn beroven. Bovendien vonden de onderzoekers dat mebendazol interfereert met het BRAF-eiwit en een pad dat betrokken is bij TNIK, die beide cruciale drijvers zijn van de proliferatie van kankercellen in specifieke soorten tumoren. Het medicijn lijkt ook invloed uit te oefenen op eiwitten die controleren of een cel leeft of sterft, waardoor kankercellen effectief richting zelfvernietiging worden gestuurd.

Om te begrijpen hoe deze individuele doelwitten samenwerken, bouwden de onderzoekers een netwerkdiagram dat laat zien hoe de eiwitten interageren. In dit web van verbindingen kwamen enkele sleutel-eiwitten naar voren als centrale knooppunten. Bèta-tubuline, VEGFR2, BRAF en een eiwit genaamd p53 bleken de meest verbonden knooppunten te zijn, wat suggereert dat wanneer mebendazol deze punten raakt, het rimpelingen door het hele systeem stuurt en meerdere kankerprocessen tegelijkertijd verstoort. De studie bevestigde dat deze doelwitten verbonden zijn met belangrijke biologische paden, waaronder die welke celdeling, celdood en de signalen die cellen vertellen te groeien, reguleren. Deze multi-target werking is significant omdat dit betekent dat de kanker meerdere verschillende mechanismen tegelijkertijd zou moeten ontwikkelen om te overleven, wat het moeilijker maakt voor de ziekte om de behandeling te slim af te zijn.

De onderzoekers stopten niet bij computermodellen; ze controleerden hun bevindingen tegen real-world data uit klinische trials en gepubliceerde casusrapporten. Ze vonden dat de voorspellingen overeenkwamen met wat er bij patiënten met specifieke kankers is waargenomen. Zo toonde het medicijn bijvoorbeeld veelbelovende resultaten bij glioblastoom, een agressieve hersentumor, wanneer het werd gecombineerd met standaardbestraling en chemotherapie, met bewijs dat het de beschermende barrière van de hersenen zou kunnen penetreren. Bij colorectale kanker resulteerde een trial waarbij mebendazol werd gecombineerd met standaard chemotherapie werd een significante tumorverkleining vergeleken met een placebo. Een opmerkelijk casusrapport beschreef een patiënt met metastatische colorectale kanker die bijna volledige remissie ervoer van hun long- en lymfekliermetastasen na het innemen van het medicijn. Deze real-world uitkomsten komen overeen met de computervoorspellingen, met name wat betreft het vermogen van het medicijn om de groei van bloedvaten te blokkeren en te interfereren met het Wnt-signaleringspad, dat vaak overactief is bij colorectale kanker.

Ondanks deze bemoedigende tekenen, benadrukte de studie ook een grote hindernis die de voortgang van het medicijn in de kankerzorg heeft vertraagd. De primaire hindernis is niet het vermogen van het medicijn om kankercellen te doden, maar de moeilijkheid om er voldoende van in de bloedbaan te krijgen. Mebendazol wordt slecht opgenomen door het menselijk lichaam wanneer het als een standaard pil wordt ingenomen, wat betekent dat zelfs als de dosis hoog is, de hoeveelheid die de tumor bereikt vaak te laag is om effectief te zijn. Dit probleem zorgde ervoor dat één klinische trial vroegtijdig werd gestopt omdat onderzoekers niet de noodzakelijke concentratie van het medicijn in het bloed van de patiënten konden bereiken. De auteurs suggereren dat deze barrière oplosbaar is via nieuwe formuleringstechnologieën, zoals het verpakken van het medicijn in nanodeeltjes of het mengen met vetrijke maaltijden om de absorptie te stimuleren, in plaats van het medicijn zelf te veranderen.

De studie concludeert dat mebendazol een echte multi-target anticancer agent is met een solide biologische basis voor zijn activiteit. Door de celstructuur te verstoren, de bloedvatgroei te blokkeren en te interfereren met belangrijke signaalpaden, valt het kanker vanuit verschillende hoeken tegelijk aan. Hoewel het medicijn in vroege trials effectiviteit heeft getoond bij hersen- en colorectale kankers, vereist de weg vooruit het oplossen van het absorptieprobleem om ervoor te zorgen dat patiënten een therapeutische dosis ontvangen. De onderzoekers stellen voor dat met betere leveringsmethoden, mebendazol geprioriteerd kan worden voor verdere klinische tests in glioblastoom, colorectale kanker en niet-kleincellige longkanker. Dit werk biedt een duidelijke moleculaire roadmap voor waarom dit oude wormmedicijn een nieuw wapen tegen kanker zou kunnen worden, wat een potentiële, toegankelijke en betaalbare optie biedt voor patiënten als de leveringsuitdagingen kunnen worden overwonnen.