Early Cardiac Testing after Emergency-Department ECG: An Observational Target-Trial Emulation

In spoedeisende hulpafdelingen over de hele wereld worden artsen geconfronteerd met een constante, hoogwaardige puzzel: bepalen welke patiënten met pijn op de borst een hartaanval krijgen en welke niet. Om dit op te lossen, vertrouwen ze op instrumenten zoals elektrocardiogrammen, die de elektrische activiteit van het hart registrieren, en bloedtesten die specifieke eiwitten detecteren die vrijkomen wanneer hartspierweefsel beschadigd is. Op basis van deze eerste aanwijzingen beslissen clinici of een patiënt verdere, meer invasieve tests nodig heeft, zoals een inspanningstest of een catheterisatieprocedure om in de slagaders te kijken. Dit besluitvormingsproces is niet willekeurig; artsen kiezen van nature om patiënten te testen die er zieker of gevaarlijker uitzien. Dit creëert een lastige situatie voor onderzoekers die proberen de werkelijke waarde van deze tests te begrijpen. Als je simpelweg de gezondheidsuitkomsten van patiënten die getest zijn vergelijkt met die van patiënten die niet zijn getest, zullen de resultaten misleidend zijn. De geteste groep zal er slechter uitzien, niet omdat de tests hen schade hebben berokkend, maar omdat zij vanaf het begin al de ziekste mensen in de kamer waren. Dit fenomeen, waarbij de reden voor een behandeling wordt verweven met de behandeling zelf, maakt het uiterst moeilijk om te bepalen of een medische interventie daadwerkelijk helpt of schaadt.

Om deze verwarring weg te nemen, voerde een onderzoeker genaamd Bjørn-Jostein Singstad een studie uit die de manier waarop we naar real-world medische data kijken, opnieuw vormgaf. In plaats van te proberen te bewijzen dat cardiale testen betere of slechtere uitkomsten veroorzaakt, stelde de studie een specifiekere vraag: als we patiënten die binnen tien dagen na een spoedbezoek aan een cardiologische test zijn onderworpen, magisch zouden kunnen vergelijken met patiënten die dat niet zijn ondergaan, terwijl we zorgvuldig rekening houden met hoe ziek ze aan het begin waren, wat zou het verschil in hun gezondheid dan zijn? De onderzoeker gebruikte een methode genaamd target-trial emulatie, een manier om een observationele studie te ontwerpen die de structuur van een perfect, gerandomiseerd experiment nabootst. Door gegevens te koppelen van meer dan 71.000 bezoeken aan de spoedeisende hulp bij een groot ziekenhuis tussen 2010 en 2015, richtte de studie zich op 51.158 ontmoetingen waarbij patiënten zowel een elektrocardiogram als gekoppelde medische dossiers hadden. Het doel was om het risico op een slechte uitkomst te meten—gedefinieerd als ofwel een positieve hartproteïnetest of overlijden binnen dertig dagen—door degenen die binnen tien dagen een inspanningstest of catheterisatie ondergingen te vergelijken met degenen die dat niet deden.

Een eerste blik op de gegevens toonde een scherp en verwacht verschil. Patiënten die een cardiale test ondergingen, hadden een veel hogere incidentie van slechte uitkomsten, waarbij bijna 29 procent een positieve test of overlijden ervoer, vergeleken met slechts 7 procent van degenen die niet werden getest. Deze kloof van 22 procentpunten is precies wat men zou verwachten wanneer zieker wordende patiënten selectief worden gekozen voor testen. De studie ging echter veel dieper dan deze oppervlakkige vergelijking. Met behulp van geavanceerde statistische technieken die fungeren als een verfijnd filter, paste de onderzoeker tientallen factoren aan, waaronder leeftijd, geslacht, ras en de specifie of specifieke patronen gezien op de initiële elektrocardiogrammen van de patiënten. Deze aanpassingen waren bedoeld om het speelveld gelijk te maken, waardoor een eerlijke vergelijking ontstond tussen de twee groepen alsof ze met hetzelfde risiconiveau waren begonnen.

Na het toepassen van deze aanpassingen kromp de enorme kloof in uitkomsten drastisch. Het verschil in risico daalde van 22 procentpunten naar ongeveer 6 procentpunten. Dit betekent dat zelfs nadat rekening was gehouden met het feit dat de geteste patiënten zieker waren, er nog steeds een klein, positief verschil in risico was dat in het voordeel van de niet-geteste groep uitviel, wat suggereert dat de teststrategie zelf geassocieerd kan zijn met iets slechtere uitkomsten. De studie stopte echter niet daar, want de onderzoeker wist dat de manier waarop de gegevens waren georganiseerd, nog steeds verborgen problemen kon verbergen. Een groot probleem is iets dat "immortal time bias" wordt genoemd, wat optreedt wanneer de definitie van een groep vereist dat een patiënt lang genoeg overleeft om als zodanig geclassificeerd te worden. In deze studie moest een patiënt tot tien dagen in het ziekenhuis blijven of overleven om als "getest" te worden geteld. Als een patiënt op dag twee overleed, kon deze niet in de geteste groep worden opgenomen, waardoor de geteste groep in de vroege dagen kunstmatig gezonder leek.

Om te testen hoeveel invloed deze timing kwestie had, veranderde de onderzoeker de spelregels. Wanneer het venster voor het definiëren van "testen" werd verkort van tien dagen naar slechts één dag, stortte het geschatte risicoververschil bijna volledig in naar nul. Dit suggereert dat het kleine risicoververschil dat in het venster van tien dagen werd gezien, niet een echt effect van de test is, maar eerder een artefact is van hoe de groepen over de tijd heen werden gedefinieerd. Bovendien onderzocht de studie een specifieke informatiebron: of een patiënt op dezelfde dag als het bezoek de diagnose van een hartaanval had gekregen. Deze diagnose kwam voor bij 43 procent van de geteste patiënten, maar bij nul procent van de niet-geteste patiënten. Toen de onderzoeker deze specifieke informatie uit de analyse verwijderde, verdubbelde het geschatte risicoververschil bijna, van ongeveer 6 procentpunten naar 11 procentpunten. Deze bevinding benadrukt hoe fragiel de resultaten zijn wanneer men werkt met gegevens waarbij de timing van een diagnose en de beslissing om te testen zo nauw met elkaar verweven zijn.

De studie berekende ook een waarde om te meten hoe sterk een niet-gemeten factor zou moeten zijn om de resultaten volledig te verklaren. Het getal kwam uit op 2,66, wat impliceert dat als er een verborgen factor was, zoals de ernst van de symptomen van een patiënt die artsen niet konden registreren, die meer dan twee keer zo waarschijnlijk zowel testen als slechte uitkomsten zou veroorzaken, het de kleine gevonden verschillen in de analyse zou kunnen wegnemen. Gezien het feit dat artsen beslissingen over testen nemen op basis van subtiele klinische signalen die vaak niet in databases worden vastgelegd, is een dergelijke verborgen factor volkomen aannemelijk. De onderzoeker concludeerde dat hoewel de statistische methoden erin slaagden de evidente bias veroorzaakt door het selecteren van zieker wordende patiënten voor testen te verminderen, ze de onzekerheid veroorzaakt door ontbrekende informatie en de complexe timing van real-world medische beslissingen niet konden elimineren.

Uiteindelijk dient dit werk als een krachtige demonstratie van de beperkingen van observationele data. Het laat zien dat zelfs met de meest geavanceerde wiskundige instrumenten en de beste beschikbare registers, we de zekerheid van een gecontroleerd experiment niet volledig kunnen repliceren wanneer de gegevens afkomstig zijn van de chaotische realiteit van de spoedeisende hulp. De studie bewees niet dat cardiale testen schadelijk zijn, noch bewees het dat ze nutteloos zijn. In plaats daarvan onthulde het dat de kleine verschillen in de gegevens zeer gevoelig zijn voor de manier waarop de vraag wordt gesteld en welke stukken informatie worden opgenomen. De les is er een van voorzichtigheid: hoewel moderne methoden ons kunnen helpen door de mist van confounding heen te kijken, kunnen ze de schaduwen van ongeregistreerde klinische oordeelsvorming of de ingewikkelde timing van leven en dood niet wegnemen. De resultaten suggereren dat de schijnbare link tussen testen en slechte uitkomsten waarschijnlijk een reflectie is van de onderliggende ernst van de patiënt en de complexiteit van de gegevens, in plaats van een eenvoudig oorzaak-gevolg verband dat gemakkelijk kan worden gecorrigeerd door een paar cijfers aan te passen.