Elevated DYRK1A in Primary Tauopathies and Therapeutic Targeting with the Brain-Penetrant Inhibitor DYR533

Het menselijk brein is een complex landschap waar miljarden cellen communiceren om gedachte, geheugen en beweging in stand te houden. Wanneer deze communicatie verstoord raakt door de ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten, is het resultaat vaak een neurodegeneratieve ziekte. Een van de meest destructieve van deze eiwitten is tau. In een gezond brein fungeert tau als een structureel steunframe dat helpt bij het onderhouden van de interne snelwegen die voedingsstoffen binnen zenuwcellen transporteren. Echter, in condities die bekend staan als tauopathieën, raken tau-eiwitten chemisch veranderd en klonteren ze samen tot verstrengelde massa's die de cellulaire functie verstoren en uiteindelijk de cel doden. Deze ziekten, waaronder vormen van dementie zoals de ziekte van Pick en progressieve supranucleaire paralysie, zijn momenteel ongeneeslijk, waarbij bestaande behandelingen alleen symptomen beheersen in plaats van de onderliggende schade te stoppen. Wetenschappers zoeken al lang naar een manier om te voorkomen dat tau in de eerste plaats toxisch wordt, waarbij ze zich richten op de enzymen die het chemisch modificeren. Eén van dergelijke enzymen, genaamd DYRK1A, is naar voren gekomen als een cruciale verdachte; het staat erom bekend chemische labels aan tau toe te voegen die het klonteren bevorderen, en het beïnvloedt ook de immuunrespons van het brein, wat potentieel de ontsteking aanjaagt die gepaard gaat met neurodegeneratie.

Een team van onderzoekers zette zich in om te onderzoeken of dit enzym, DYRK1A, een centrale rol speelt in de ernst van primaire tauopathieën bij mensen en of het blokkeren ervan een nieuw pad naar behandeling kon bieden. Ze begonnen met het onderzoeken van hersenweefsel van individuen die stierven aan de ziekte van Pick, corticobasale degeneratie of progressieve supranucleaire paralysie, waarbij ze deze monsters vergeleken met weefsel van gezonde individuen. De onderzoekers ontdekten dat de niveaus van het DYRK1A-eiwit aanzienlijk hoger waren in de hersenen van mensen met deze ziekten. Bovendien was de hoeveelheid van dit enzym niet willekeurig; het correleerde direct met hoe vergevorderd de ziekte was. Hogere niveaus van DYRK1A waren gelinkt aan een ernstiger cognitieve achteruitgang, gemeten via standaard mentale statusonderzoeken, en aan een grotere fysieke krimp van de hersenen. Omgekeerd waren lagere niveaus geassocieerd met betere cognitieve scores en zwaardere, gezondere hersenen. Deze ontdekking suggereerde dat het enzym niet slechts een toeschouwer was, maar een drijfveer van de progressie van de ziekte, wat het een aantrekkelijk doelwit maakt voor een nieuw soort medicijn.

Om te testen of het blokkeren van dit enzym zou kunnen helpen, ontwikkelden de wetenschappers een nieuw, zeer selectief medicijnmolecuul genaamd DYR533. In tegen tegenstelling tot eerdere pogingen om vergelijkbare enzymen te remmen, die vaak veel andere doelwitten in het lichaam beïnvloedden en bijwerkingen veroorzaakten, was dit nieuwe verbinding ontworpen om precies in de actieve site van DYRK1A te passen. De onderzoekers toonden in laboratoriumtests aan dat het medicijn werkt door het enzym te verhinderen zichzelf te activeren. Normaal gesproken moet een nieuw DYRK1A-eiwit dat wordt aangemaakt, zichzelf fosforyleren — een proces waarbij het een chemisch label aan zijn eigen structuur toevoegt — om functioneel te worden. DYR533 stopt deze zelfactivatiestap, waardoor het enzym inactief wordt en de cel het afbreekt. Dit mechanisme verschilt van andere remmers die simpelweg de output van het enzym blokkeren; door het activatieproces te stoppen, vermindert het medicijn effectief de totale hoeveelheid actieve enzymen die in de cel beschikbaar is. Het team bevestigde dat dit medicijn de bloed-hersenbarrière kon passeren, een beschermend schild dat de meeste medicijnen normaal gesproken buiten het brein houdt, en dat het stabiel genoeg bleef om effectief te zijn bij orale inname.

De onderzoekers gingen vervolgens over naar levende modellen om te zien of deze laboratoriumbevindingen vertaalbaar waren naar een levend systeem. Ze gebruikten een stam muizen die genetisch gemanipuleerd was om een menselijke mutatie te dragen die een vroege vorm van tauopathie veroorzaakt, een conditie die de menselijke ziekte nabootst. Deze muizen werden vier maanden lang behandeld met DYR533, beginend op een leeftijd waarop de tau-pathologie net begon te verschijnen. De resultaten toonden aan dat het medicijn erin slaagde de niveaus van DYRK1A in de hersenen te verlagen, wat bevestigde dat het werkte zoals bedoeld in een complex biologisch systeem. Belangrijker nog, de behandeling leidde tot een significante vermindering van de schadelijke, hypergefosforyleerde tau-eiwitten die de toxische klonters vormen. Het medicijn verminderde de fosforylering op specifieke locaties op het tau-eiwit die bekend staan als cruciaal in het ziekteproces, waardoor de chemische veranderingen die leiden tot celsterfte effectief werden vertraagd. Naast het opruimen van de tau, dempte de behandeling ook de ontstekingsreactie van het brein. De muizen die met het medicijn werden behandeld, vertoonden lagere niveaus van diverse ontstekingssignalen in hun hersenen en bloed, wat suggereert dat het medicijn helpt de overreactie van het immuunsysteem op de ziekte te kalmeren.

Hoewel het medicijn duidelijk biologisch succes toonde in het verminderen van de moleculaire kenmerken van de ziekte, waren de effecten op het gedrag van de muizen subtieler. De behandelde muizen presteerden iets beter op tests van motorische coördinatie en ruimtelijk geheugen vergeleken met onbehandelde muizen, maar de verbeteringen waren bescheiden en herstelden hen niet volledig naar het niveau van gezonde, niet-zieke dieren. Dit suggereert dat hoewel het medicijn succesvol de moleculaire drijfveren van de ziekte heeft gestopt, de reeds aanwezige schade of de complexiteit van de herstelprocessen van het brein betekende dat een volledige gedragsmatige omkering niet werd bereikt binnen deze tijdspanne. Desondanks levert de studie sterk bewijs dat het targeten van DYRK1A een levensvatbare strategie is. De bevindingen geven aan dat het door het remmen van dit specifieke enzym mogelijk is om zowel de toxische eiwitaggregaten als de schadelijke ontsteking die deze verwoestende condities karakteriseren, te verminderen. Het onderzoek benadrukt dat hoewel een enkel medicijn misschien nog geen volledige genezing is, het een veelbelovende weg biedt voor de ontwikkeling van therapieën die de wortels van neurodegeneratie aanpakken in plaats van alleen de symptomen, wat potentieel de deur opent naar behandelingen die op een dag de progressie van deze ziekten bij mensen kunnen vertragen of stoppen.