Comparing Ordered Logistic Regression and Random Forest for Predicting Lacosamide Trough Concentration Tiers in a Real-World Cohort: A Methodological Cautionary Study

In de wereld van de geneeskunde werken sommige medicijnen als een precieze sleutel die in een slot past, terwijl andere zich meer gedragen als water dat in een emmer wordt gegoten met een gat dat voor elke persoon van grootte verandert. Lacosamide is een van die medicijnen die sterk varieert van patiënt tot patiënt. Het is een medicijn dat wordt gebruikt om epileptische aanvallen te beheersen, en artsen vertrouwen op een proces dat therapeutische drugmonitoring wordt genoemd om ervoor te zorgen dat de hoeveelheid van het medicijn in het bloed van een patiënt precies goed is. Als het niveau te laag is, kunnen de aanvallen terugkeren; als het te hoog is, kan de patiënt last krijgen van bijwerkingen. De uitdaging is dat dezelfde dosis niet bij verschillende mensen hetzelfde bloedniveau produceert. Factoren zoals leeftijd, lichaamsgewicht en of een patiënt andere medicijnen gebruikt, kunnen allemaal de balans verschuiven. Jarenlang hebben artsen gehoopt dat door deze bekende feiten in een computer te voeren, ze precies konden voorspellen waar het bloedniveau van een patiënt zou uitkomen, wat vanaf het begin zou leiden tot een perfecte, gepersonaliseerde dosering.

Een team van onderzoekers aan de Zhejiang University School of Medicine besloot deze hoop te testen met een groot, experiment in de echte wereld. Ze verzamelden gegevens van bijna duizend patiënten, variërend van peuters tot oudere volwassenen, die hun lacosamidegehalten lieten controleren bij één enkel ziekenhuis. De onderzoekers wilden zien of ze twee verschillende soorten wiskundige instrumenten konden gebruiken om deze patiënten in drie groepen te verdelen: zij met lage medicijnspiegels, zij met spiegels in het veilige, therapeutische bereik, en zij met spiegels die te hoog waren. Het ene instrument was een traditionele statistische methode bekend als ordinale logistische regressie, die zoekt naar lineaire relaties tussen factoren zoals leeftijd en medicijnspiegels. Het andere was een machine learning-techniek genaamd 'random forest', een complexer systeem dat probeert verborgen patronen en verbanden te vinden die eenvoudige wiskunde misschien mist. Het doel was om te zien of een van beide instrumenten accuraat de medicijncategorie van een patiënt kon raden op basis van een enkele bloedtest en een lijst met routinedetails zoals hun gewicht en andere medicatie.

De onderzoekers voerden de computersystemen een specifieke set informatie voor elke patiënt: hun leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, de dosis lacosamide die ze namen gecorrigeerd voor hun gewicht, of ze andere anti-epileptica gebruikten die erom bekend staan de verwerking van medicijnen in het lichaam te versnellen, en hoeveel andere anti-epileptica ze tegelijkertijd gebruikten. Ze definieerden de "andere medicatie" zeer nauwkeurig door alleen te kijken naar recepten die binnen een week van de bloedtest waren uitgegeven, om ervoor te zorgen dat de timing overeenkwam. Vervolgens verdeelden ze hun gegevens: ze gebruikten het grootste deel om de modellen te trainen en de rest om te testen hoe goed de modellen presteerden op patiënten die ze nog nooit eerder hadden gezien. De resultaten waren duidelijk en enigszins teleurstellend voor degenen die hoopten op een snelle computationele oplossing. Noch het traditionele statistische model, noch het geavanceerde machine learning-systeem kon de medicijnspiegels met enige nuttige nauwkeurigheid voorspellen. De modellen presteerden slechts iets beter dan willekeurig gokken. Hoewel het machine learning-model de traditionele methode met een kleine marge overtrof, slaagden beide er niet in het betrouwbaarheidsniveau te bereiken dat nodig is om klinische beslissingen te sturen.

Ondanks het falen om individuele niveaus te voorspellen, ontdekte de studie één zeer specifieke en betrouwbare signaal. De onderzoekers ontdekten dat wanneer een patiënt bepaalde andere anti-epileptica gebruikt die de stofwisseling versnellen, hun lacosamidegehaltes aanzienlijk lager waren. Dit effect was sterk genoeg om gedetecteerd te worden, zelfs toen de modellen met de rest van de variabelen worstelden. De gegevens toonden aan dat patiënten die deze interagerende medicijnen gebruikten, ongeveer de helft minder kans hadden op een hoog medicijngehalte vergeleken met degenen die dat niet deden. Dit bevestigde een bekend biologisch feit: deze specifieke medicijnen fungeren als een chemische versneller die lacosamide sneller uit het lichaam verwijdert. Echter, deze enkele factor was niet voldoende om de algehele voorspelling te laten werken. De modellen konden geen rekening houden met de enorme hoeveelheid andere variatie die tussen mensen bestaat.

De studie suggereert dat het probleem niet de gebruikte wiskunde is, maar de aard van de gegevens zelf. Een enkele bloedtest bevat, ongeacht hoeveel details eraan gekoppeld zijn, niet genoeg informatie om te voorspellen waar het medicijngehalte van een patiënt zal landen. De onderzoekers merkten op dat factoren die zij niet konden meten, zoals of een patiënt het medicijn daadwerkelijk volgens voorschrift heeft ingenomen, of genetische verschillen in hoe hun lever medicijnen verwerkt, waarschijnlijk een grote rol spelen. Het machine learning-model vond geen geheime patronen die het eenvoudigere model gemist had; beide waren het erover eens dat leeftijd en de op het gewicht aangepaste dosis de belangrijkste factoren waren, maar zelfs deze waren onvoldoende. De studie bevestigde ook dat de relatie tussen leeftijd en medicijnspiegels niet voor iedereen hetzelfde is, waarbij kinderen een nauwere band vertonen tussen de dosis die ze ontvangen en het niveau dat ze bereiken, vergeleken met volwassenen, die veel onvoorspelbaardere resultaten hebben.

Uiteindelijk dient het onderzoek als een waarschuwend voorbeeld voor het vakgebied van de gepersonaliseerde geneeskunde. Het demonstreert dat hoewel we krachtige instrumenten hebben om gegevens te analyseren, we nog niet in staat zijn om complexe biologische uitkomsten te voorspellen vanuit een enkel momentopname. Het idee dat een computeralgoritme een arts direct de perfecte dosis kan vertellen op basis van een routinematige bloedtest en een paar basisfeiten, wordt door dit bewijs niet ondersteund. In plaats daarvan versterken de bevindingen de noodzaak voor artsen om te vertrouwen op zorgvuldige observatie in de loop van de tijd, door te kijken naar hoe de niveaus van een patiënt veranderen met herhaalde tests. De enige duidelijke regel die naar voren kwam, is dat als een patiënt specifieke interagerende medicijnen gebruikt, hun niveaus waarschijnlijk lager zullen zijn, en dat dit handmatig moet worden meegewogen. Voor de rest vereist het pad naar werkelijk geïndividualiseerde dosering meer dan alleen betere software; het vereist een dieper kijkje in de geschiedenis van de patiënt, hun genetica en hun werkelijke therapietrouw, verzameld over een langere periode in plaats van een enkel moment.