Synthesis, Radiolabeling, and Biological Evaluation of an RGD-Conjugated 99ᵐTc Dendrimer for Breast Cancer SPECT Imaging

Borstkanker blijft wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak voor vrouwen, en het verschil tussen leven en dood komt vaak neer op hoe vroeg de ziekte wordt ontdekt. Hoewel artsen krachtige instrumenten hebben zoals mammografieën en magnetische resonantie beeldvorming om tumoren op te sporen, hebben deze methoden soms moeite om de ziekte in haar vroegste, meest behandelbare stadia te zien of om verschillende soorten kankercellen van elkaar te onderscheiden. Om dit op te lossen, richten wetenschappers zich op een veld dat moleculaire beeldvorming wordt genoemd, dat probeert om minuscule sondes te creëren die door het lichaam kunnen reizen en alleen oplichten waar kankercellen zich verbergen. Deze sondes vertrouwen vaak op een eenvoudig maar krachtig idee: kankercellen dragen vaak specifieke "naamkaartjes" op hun oppervlak die gezonde cellen niet hebben. Als een sonde zo gebouwd kan worden dat deze de naamkaartjes herkent en eraan blijft plakken, kan het een camera rechtstreeks naar de tumor leiden, waardoor de locatie met opmerkelijke helderheid wordt onthuld.

In een recente studie stelden onderzoekers zich tot doel om specifiek voor borstkanker een dergelijke sonde te bouwen. Ze richtten zich op een eiwit genaamd alfa-v-bèta-3 integrine, dat in grote aantallen voorkomt op het oppervlak van veel borstkankercellen en de bloedvaten die hen voeden. Om deze cellen te vinden, ontwierp het team een minuscuul, boomachtig molecuul dat een dendrimeer wordt genoemd. Denk aan deze structuur als een microscopisch steigerwerk met veel takken, waardoor wetenschappers tegelijkertijd meerdere instrumenten eraan kunnen bevestigen. Ze bedekten dit steigerwerk met polyethyleenglycol, een veilig en wateroplosbaar materiaal dat het molecuul helpt om soepel door de bloedbaan te bewegen zonder te worden aangevallen door het immuunsysteem van het lichaam. Aan de uiteinden van dit steigerwerk bevestigden ze een korte keten van aminozuren, een RGD-peptide genoemd. Dit peptide werkt als een sleutel, specifiek ontworpen om in het slot van het oppervlakte-eiwit van de kankercel te passen. Ten slotte markeerden ze de hele assemblage met een radioactief atoom genaamd technetium-99m, dat een signaal uitzendt dat een speciale camera kan detecteren, waardoor de onzichtbare moleculaire jacht verandert in een zichtbaar beeld.

Het team begon met het construeren van deze derde generatie dendrimeren in het laboratorium, waarbij de materialen zorgvuldig in lagen werden aangebracht om ervoor te zorgen dat de structuur stabiel was en de juiste grootte had. Vervolgens bevestigden ze de RGD-sleutels en de radioactieve labels, waardoor een compleet nanoconjugaat ontstond. Voordat ze de sonde in levende wezens testten, moesten de onderzoekers er zeker van zijn dat het veilig en stabiel was. Ze testten de substantie op HEK-293-cellen in een schaal en ontdekten dat de sonde, zelfs bij hoge concentraties, de cellen geen schade toebracht, wat suggereert dat het goed getolereerd zou worden in het lichaam. Ze plaatsten de radioactieve sonde ook in menselijk serum, een vloeistof die de omstandigheden van bloed nabootst, en observeerden dit gedurende vierentwintig uur. De sonde bleef intact en viel niet uit elkaar, wat bewees dat de radioactieve tag lang genoeg bevestigd zou blijven om zijn doel te bereiken.

Nadat de veiligheid en stabiliteit waren bevestigd, gingen de onderzoekers over naar levende muizen die waren gekweekt met tumoren afkomstig van HEK-293 niercellen. Ze injecteerden de radioactieve sonde in de muizen en wachtten om te zien waar het naartoe zou gaan. Met behulp van een gespecialiseerde camera die de straling uitgezonden door de sonde detecteert, bekeken ze de reis in realtime. De resultaten waren opmerkelijk. Binnen een uur na de injectie was de sonde door de bloedbaan gereisd en had deze zich specifiek opgehoopt bij de locatie van de tumor. Het signaal werd sterker naarmate de tijd verstreek en bereikte zijn piekintensiteit rond negentig minuten na de injectie. De beelden toonden een heldere, felle plek waar de kanker zich bevond, die scherp afstak tegen de donkere, stille achtergrond van gezond weefsel.

Om precies te begrijpen hoe het lichaam met de sonde omging, mat het team ook hoeveel van het radioactieve materiaal in verschillende organen terechtkwam. Ze ontdekten dat de nieren de meeste van de sonde opnamen, wat een veelvoorkomend en wenselijk pad is voor het verwijderen van vreemde stoffen uit het lichaam. De niveaus in de nieren waren het hoogst kort na de injectie en daalden aanzienlijk tijdens de volgende twee uur, wat erop wijst dat het lichaam de sonde efficiënt uitspoelt via de urine. Ook de lever vertoonde enige opname, maar de longen, het hart en het bloed bevatten zeer weinig van de sonde. Dit patroon is cruciaal omdat het betekent dat de sonde niet vast kwam te zitten in gezonde organen of nutteloos in het bloed circuleerde; in plaats daarvan ging het direct naar de tumor en verliet het het lichaam op een schone manier.

De studie concludeert dat deze nieuwe combinatie van een boomachtige structuur, een kankercelzoekend peptide en een radioactieve tag precies werkt zoals bedoeld. Het is veilig voor cellen, stabiel in het bloed en in staat om tumoren snel en specifiek te vinden. De sonde biedt een duidelijk beeld van de ziekte met minimale interferentie van de rest van het lichaam. Hoewel dit werk in muizen werd uitgevoerd en een stap in het laboratorium vertegenwoordigt in plaats van een voltooide medische behandeling, laat het zien dat het een veelbelovende weg voorwaarts is. Door te bewijzen dat deze minuscule, technisch vervaardigde moleculen er succesvol in kunnen slagen om door de complexe omgeving van het lichaam te navigeren om kanker te vinden, hebben de onderzoekers een sterke basis gelegd voor toekomstige hulpmiddelen die artsen kunnen helpen borstkanker eerder en nauwkeuriger dan ooit tevoren te diagnosticeren.