Kv10.1 promotes the growth and progression of Oral Squamous Cell Carcinoma

Kanker is een ziekte van ongecontroleerde groei, waarbij cellen de natuurlijke signalen van het lichaam negeren om te stoppen met delen of te sterven wanneer ze beschadigd zijn. Decennialang hebben wetenschappers gezocht naar de specifieke schakelaars die deze cellen in de overdrive zetten, in de hoop doelwitten te vinden die alleen in de tumor voorkomen en niet in gezond weefsel. Een dergelijk doelwit is een piepkleine poort die in het oppervlak van cellen is ingebed, bekend als een kaliumkanaal. Bij een gezonde volwassene zijn deze poorten grotendeels stil; ze openen en sluiten alleen in specifieke delen van de hersenen om te helpen bij het correct afvuren van zenuwcellen. Echter, bij veel soorten kanker verschijnen dezezelfde poorten op het oppervlak van tumorcellen, werkend als een vastgelopen gaspedaal dat de cel in groei houdt en voorkomt dat deze zichzelf vernietigt. Een manier vinden om dit gaspedaal uit te zetten, zou een nieuw pad voor behandeling kunnen bieden, één die de kanker aanvalt terwijl de rest van het lichaam ongeschonden blijft.

Een team van onderzoekers aan het University Medical Center in Göttingen, Duitsland, richtte onlangs hun aandacht op een specifts type mondkanker genaamd plaveiselcelcarcinoom van de mond. Deze ziekte is agressief en vaak moeilijk te behandelen, met een hoog percentage terugkeer na chirurgie. De wetenschappers wilden weten of dit vastgelopen gaspedaal, een kanaal genaamd Kv10.1, aanwezig was in deze mondtumoren en of het de ziekte voortstuwde. Ze begonnen door weefselmonsters te onderzoeken van drieënvijftig patiënten die een operatie voor de kanker hadden ondergaan. Met behulp van een techniek die eiwitten laat oplichten onder een microscoop, zochten ze naar de aanwezigheid van het Kv10.1-kanaal. De resultaten waren opvallend: in tachtigenvijf procent van de tumorale monsters was het kanaal duidelijk zichtbaar en lichtte het de kankercellen op. In contrast hiermee vertoonde het gezonde weefsel van dezelfde patiënten zeer weinig van dit kanaal en bleef het grotendeels donker. Dit verschil bevestigde dat het kanaal niet slechts een willekeurig kenmerk was, maar een specifieke marker van de kanker zelf.

Om er zeker van te zijn dat deze oplichtende kanalen daadwerkelijk werkten, gingen de onderzoekers over van het kijken naar weefsel naar het bestuderen van levende kankercellen die in een laboratorium waren gekweekt. Ze gebruikten een methode genaed patch-clamp registratie, wat inhoudt dat een microscopisch glazen buisje tegen een enkele cel wordt geplaatst om de stroom van elektriciteit te meten. Ze ontdekten dat de kanalen inderdaad actief waren en kaliumionen door het celmembraan lieten passeren in een patroon dat overeenkwam met de unieke handtekening van Kv10.1. Om te testen of ze deze activiteit konden stoppen, introduceerden ze twee bestaande medicijnen, astemizole en imipramine, die bekend staan om het blokkeren van dit type kanaal. Wanneer ze deze medicijnen toepasten, daalde de elektrische stroom die door de kankercellen stroomde aanzienlijk, wat bewees dat het kanaal uitgezet kon worden. Het medicijn astemizole was bijzonder effectief; het had een veel kleinere hoeveelheid nodig om hetzelfde blokkerende effect te bereiken als het andere medicijn.

De onderzoekers vroegen zich vervolgens af wat er met de kankercellen zou gebeuren als dit kanaal geblokkeerd werd. Ze behandelden de in het lab gekweekte kankercellen met de blokkerende medicijnen en observeerden wat er gebeurde tijdens de volgende twaalf uur. De cellen begonnen te sterven, een proces dat apoptose wordt genoemd, wat de natuurlijke manier van het lichaam is om beschadigde of onnodige cellen te verwijderen. In gezonde cellen is dit proces strikt gecontroleerd, maar in deze kankercellen leek het afsluiten van het kanaal de zelfvernietigingssequentie te triggeren. Bovendien, toen het team terugkeek naar de patiëntmonsters, ontdekten ze dat tumoren met hoge niveaus van het Kv10.1-kanaal ook vol zaten met cellen die actief aan het delen waren, een teken van snelle groei. Dit suggereerde een direct verband: hoe meer van dit kanaal aanwezig is, hoe sneller de tumor groeit.

Ondanks deze veelbelovende laboratoriumresultaten was het verhaal in de kliniek complexer. Het team analyseerde de overlevingsgegevens van de patiënten in hun studie en vond dat patiënten met tumoren die het Kv10.1-kanaal bevatten, de neiging hadden tot een kortere levensverwachting en een hogere kans op terugkeer van de kanker vergeleken met degenen zonder het kanaal. Echter, omdat het aantal patiënten dat het kanaal niet had klein was, was het statistische verschil niet sterk genoeg om als een definitief bewijs van oorzaak en gevolg te worden beschouwd. De onderzoekers probeerden ook een andere aanpak door een gespecialiseerd fusie-eiwit te gebruiken dat ontworpen is om kankercellen te doden door Kv10.1 te targeten. Verrassend genoeg slaagde deze methode er niet in om de mondkankercellen in hun lab te doden. Ze ontdekten dat deze specifieke kankercellen een soort schild droegen: ze produceerden hoge niveaus van decoy-receptoren (lokreceptoren) die het dodende signaal blokkeerden voordat het de doodsmachinerie van de cel kon bereiken. Deze bevinding sloot een potentieel behandelpad voor dit specifieke type kanker uit, wat benadrukt dat niet elke strategie die werkt bij de ene tumor, ook werkt bij een andere.

De studie concludeert dat het Kv10.1-kanaal een algemeen en actief kenmerk is van orale plaveiselcelcarcinoom, dat de kanker stimuleert om sneller te groeien en te weerstand tegen sterven. Hoewel het kanaal een veelbelovend doelwit lijkt te zijn voor toekomstige therapieën, waarschuwen de onderzoekers dat de huidige medicijnen die gebruikt worden om het te blokkeren niet perfect zijn, aangezien ze ook andere kanalen in het lichaam kunnen beïnvloeden. Het falen van het gespecialiseerde fusie-eiwit in deze cellen dient als een herinnering dat kanker adaptief is en dat behandelingen moeten worden afgestemd op de specifieke verdediging van elke tumor. Het werk biedt een duidelijke kaart van waar dit kanaal wordt gevonden en hoe het zich gedraagt, wat een fundament biedt voor het ontwikkelen van nieuwe, meer precieze medicijnen die dit gaspedaal kunnen uitzetten zonder de patiënt schade toe te brengen.