A novel HDAC6/HIF-1α dual inhibitor halts malignant progression and reprograms immune microenvironment in triple-negative breast cancer

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende subtypes, die elk op hun eigen manier gedrag vertonen. Onder deze subtypes wordt triple-negatieve borstkanker algemeen beschouwd als de moeilijkst te behandelen vorm. Het wordt gedefinieerd door wat het mist: het draagt niet de specifieke receptoren waar veel veelvoorkomende medicijnen zich op richten, waardoor artsen minder opties hebben. Vanwege dit gebrek verspreidt de ziekte zich vaak snel naar andere delen van het lichaam en keert het terug na de behandeling. Decennialang was de standaardaanpak chemotherapie, maar de kanker leert zich vaak te verzetten tegen deze medicijnen, waardoor de ziekte in de loop van de tijd moeilijker te beheersen wordt. Wetenschappers zoeken nu naar nieuwe manieren om terug te vechten, waarbij ze verder gaan dan het simpelweg vergiftigen van cellen naar een meer geavanceerde strategie. In plaats van alleen de tumor te doden, proberen ze de omgeving eromheen te veranderen. Dit houdt in dat men begrijpt hoe de kankercellen communiceren met hun omgeving, hoe ze zich verbergen voor het immuunsysteem en hoe ze de bloedvaten opbouwen die ze nodig hebben om te groeien. Het doel is om een enkel middel te vinden dat tegelijkertijd meerdere onderdelen van dit complexe systeem kan verstoren, in plaats van te vertrouwen op een cocktail van verschillende medicijnen die te veel schade aan de patiënt kunnen toebrengen.

In een recente studie probeerden onderzoekers zo'ng een multifunctioneel wapen tegen triple-negatieve borstkanker te creëren. Ze richtten zich op twee specifieke doelwitten binnen de kankercellen: een eiwit genaamd HDAC6, dat helpt bij het controleren van de structuur en beweging van de cel, en een ander eiwit genaamd HIF-1α, dat fungeert als een hoofdschakelaar voor genen die de tumor helpen overleven in zuurstofarme omstandigheden. Het team ontwierp een nieuw chemisch bestanddeel, dat ze 12e noemden, met de bedoeling om beide doelwitten tegelijkertijd te blokkeren. Hun hypothese was dat door deze twee punten tegelijk aan te pakken, het medicijn niet alleen de groei van de kanker zou stoppen, maar ook de verspreiding zou voorkomen en het immuunsysteem zou misleiden om de kanker aan te vallen. Om dit te testen, synthetiseerden ze een reeks verwante chemische structuren en screenden ze deze om de meest effectieve te vinden. Het resultaat was verbinding 12e, die ze vervolgens door een reeks strenge tests in het laboratorium en in levende muizen lieten gaan om te zien of het aan zijn ontwerp kon voldoen.

De onderzoekers begonnen door te observeren hoe de nieuwe verbinding zich gedroeg in een petrischaal. Ze vonden dat 12e zeer effectief was in het stoppen van de groei van triple-negatieve borstkankercellen. Wanneer ze nauwkeurig bekeken wat er in de cellen gebeurde, zagen ze dat het medicijn de cellen deed stoppen met delen tijdens een specifieke fase van hun levenscyclus, waardoor ze effectief op hun plek werden bevroren. Tegelijkertijd activeerde het medicijn een zelfvernietigingsmechanisme binnen de cellen, waardoor de cellen afstierven. Deze dubbele werking — het stoppen van de deling en het forceren van de dood — werd gedreven door het vermogen van het medicijn om het HDAC6-eiwit te blokkeren. In de cellen leidde deze blokkade tot een ophoping van bepaalde eiwitten die normaal gesproken in toom worden gehouden, wat op zijn beurt het interne steigerwerk en het vermogen om te functioneren van de cel verstoorde. De verbinding werd ook getest tegen normale menselijke cellen, waarbij het veel minder toxiciteit vertoonde, wat suggereert dat het de kanker kan aanpakken zonder gezond weefsel ernstig te beschadigen.

Naast het simpelweg doden van de cellen, onthulde de studie dat 12e een diepgaand effect had op het vermogen van de kanker om te verspreiden. Triple-negatieve borstkanker staat bekend om haar neiging tot metastaseren, of het reizen naar andere organen, met name de longen. In het laboratorium observeerden de onderzoekers hoe de kankercellen bewogen en andere materialen binnendrongen. De verbinding 12e vertraagde deze beweging aanzienlijk en voorkwam dat de cellen aan nieuwe oppervlakken hechtten, wat een cruciale eerste stap is bij het verspreiden. Dit effect was gekopperd aan het vermogen van het medicijn om het HIF-1α-eiwit te blokkeren. Wanneer dit eiwit actief is, geeft het de kanker het signaal om signalen te produceren die helpen bij het groeien van nieuwe bloedvaten en het bewegen door het lichaam. Door dit signaal uit te schakelen, sneed het medicijn effectief de aanvoerlijnen van de kanker af en ook haar vermogen om te migreren. De onderzoekers ontdekten ook dat het medicijn de vorming van nieuwe bloedvaten in de testomgeving stopte, een proces dat bekend staat als angiogenese, welke tumoren nodig hebben om groter te worden dan een minuscuul stipje.

Het meest opvallende aspect van de bevindingen was echter hoe het medicijn het slagveld rond de tumor veranderde. Kanker staat erom bekend een schild te creëren dat haar beschermt tegen het immuunsysteem van het lichaam, waardoor ze in feite onopgemerkt blijft. De onderzoekers ontdekten dat 12e in staat was dit schild af te breken. In de muizen die de behandeling ontvingen, begon het immuunsysteem de tumor weer als een bedreiging te herkennen. Het medicijn verminderde het aantal onderdrukkende cellen die normaal gesproken de immuunrespons kalmeren en verhoogde het aantal actieve immuuncellen die de kanker kunnen aanvallen. Specifiek leidde de behandeling tot een stijging van cytotoxische T-cellen, die de primaire soldaten van het lichaam zijn tegen infecties en ziekten, en hielp hen actief te blijven in plaats van uitgeput te raken. Deze verschuiving veranderde de tumorumgeving van een koude, stille plek waar de kanker zich kon verbergen, in een hete, actieve zone waar het immuunsysteem in een gevecht betrokken is.

Om te zien of deze effecten standhielden in een levend organisme, behandelde het team muizen die waren geïmplanteerd met humane triple-negatieve borstkanker. De resultaten waren consistent met de laboratoriumbevindingen. De muizen die behandeld werden met de hogere dosis van de verbinding vertoonden een significante afname in tumorgrootte vergeleken met de muizen die een zoutoplossing kregen. De tumoren groeiden veel langzamer, en in veel gevallen stopten ze zelfs volledig met groeien. De onderzoekers onderzochten ook de longen van deze muizen, die een veelvoorkomstige locatie zijn voor metastase. De onbehandelde muizen hadden talrijke kleine tumoren verspreid door hun longen, maar de muizen die met de verbinding behandeld waren, hadden er veel minder. De afname in longmetastase was aanzienlijk, waarbij de behandelde muizen een dramatische afname lieten zien in het aantal kankernoduli. Bovendien waren de bloedvaten die de tumoren in de behandelde muizen voedden veel minder dicht, wat bevestigde dat het medicijn de kanker er succesvol van heeft voorzien haar voedingsbron af te snijden.

De studie vergeleek de nieuwe verbinding ook met bestaande medicijnen die worden gebruikt bij soortgelijke aandoeningen. De onderzoekers vonden dat het vermogen van 12e om de tumorgroei te stoppen vergelijkbaar was met dat van een bekend medicijn genaamd panobinostat, dat al wordt gebruikt voor andere vormen van kanker. Echter, wat betreft het stoppen van de verspreiding van de kanker naar de longen, presteerde de nieuwe verbinding even goed als sorafenib, een medicijn dat specifiek is ontworpen om de groei van bloedvaten te blokkeren. Sterker nog, het nieuwe medicijn leek zelfs effectiever in het blokkeren van de vorming van nieuwe bloedvaten dan sorafenib. Belangrijk is dat de muizen die met de verbinding werden behandeld, geen tekenen vertoonden van het ernstige gewichtsverlies of de orgaanschade die vaak gepaard gaat met krachtige kankerbehandelingen, wat suggereit dat het medicijn goed werd verdragen bij de gebruikte doses.

De onderzoekers namen grote zorg om precies te begrijpen hoe het medicijn werkte, om te garanderen dat de resultaten niet slechts een gelukkige gok waren. Ze voerden aanvullende experimenten uit waarbij ze de kankercellen dwongen om meer van het HDAC6-eiwit te produceren. In deze gevallen werd het vermogen van het medicijn om de cellen te stoppen met groeien verminderd, wat bevestigde dat het blokkeren van HDAC6 inderdaad de sleutel was tot het anti-groeieffect. Omgekeerd, wanneer ze de HIF-1α-route activeerden, werd het vermogen van het medicijn om de kankerverspreiding te stoppen en het immuunmilieu te veranderen, verzwakt. Dit bevestigde dat de anti-metastatische en immuunversterkende effecten van het medicijn werden gedreven door zijn werking op HIF-1α. De studie concludeerde dat de verbinding werkt door twee verschillende doelwitten aan te pakken met twee verschillende doelen: het gebruikt één mechanisme om de groei van de kanker te stoppen en een ander om de verspreiding te stoppen en het immuunsysteem te wekken.

Dit onderzoek vertegenwoordigt een belangrijke stap voorwaarts in het ontwerp van kankerbehandelingen. In plaats van te proberen één magische kogel te vinden die elke kankercel doodt, creëerden de wetenschappers een instrument dat de meerdere manieren aanpakt waarop een tumor overleeft en gedijt. Door de remming van celgroei te combineren met de verstoring van het ondersteuningsnetwerk van de tumor en het immuunschild, biedt de verbinding 12e een meer uitgebreide aanpak voor de bestrijding van triple-negatieve borstkanker. Hoewel de studie werd uitgevoerd in cellen en muizen, en verdere tests nodig zullen zijn om te zien of het werkt bij mensen, bieden de resultaten een sterk bewijs van concept. Ze laten zien dat het mogelijk is om één enkel molecuul te ontwerpen dat meerdere taken kan uitvoeren, wat potentieel een nieuwe weg biedt voor de behandeling van een van de meest uitdagende vormen van borstkanker. Het werk suggereert dat toekomstige therapieën niet alleen moeten gaan over het doden van de vijand, maar over het veranderen van de regels van het spel, zodat de vijand niet langer kan schuilen of overleven.