Gut Microbiota-Derived Hexanoic Acid Mediates the Protective Effects of Electroacupuncture Against Sepsis Through Macrophage Reprogramming

Sepsis is een levensbedreigende reactie waarbij het eigen immuunsysteem van het lichaam tegen zichzelf keert als reactie op een infectie, wat vaak ernstige schade veroorzaakt aan organen zoals de lever. Wanneer dit gebeurt, kan de delicate barrière tussen de darm en de rest van het lichaam afbreken, waardoor bacteriën en hun bijproducten in de bloedbaan kunnen lekken en naar de lever kunnen reizen. Daar triggeren ze een massale ontstekingsstorm die levercellen doodt. Decennialang hebben artsen geprobeerd effectieve manieren te vinden om deze cascade te stoppen zodra deze begint. Recent onderzoek is begonnen met het kijken naar de darm niet alleen als een spijsverteringsorgaan, maar als een controlecentrum dat het immuunsysteem kan beïnvloeden. Wetenschappers zijn ook begonnen met het verkennen van hoe de interne klok van het lichaam, die dagelijkse ritmes reguleert in alles van slaap tot metabolisme, kan interageren met deze immuunrespons. Het begrijpen van hoe deze systemen verbonden zijn, zou nieuwe manieren kunnen onthullen om de overreactie van het lichaam te kalmeren zonder de verdedigingsmechanismen volledig uit te schakelen.

In een recent gepubliceerde studie onderzochten onderzoekers of een traditionele therapie genaamd elektroacupunctuur de lever kon beschermen tijdens sepsis door de darm te herstellen. Elektroacupunctuur houdt in dat er dunne naalden in specifieke punten op de huid worden ingebracht en een milde elektrische stroom wordt toegediend. Het team richtte zich op een punt nabij de knie dat het zenuwstelsel beïnvloedt. Ze gebruikten muizen om sepsis te modelleren, waarbij ze de conditie induceerden met een stof die een ernstige immuunreactie oproept die lijkt op wat er bij mensen gebeurt. Voordat ze de ziekte induceerden, behandelden ze sommige muizen met de elektrische stimulatie. De resultaten waren opmerkelijk: de behandelde muizen overleefden in veel hogere mate dan de onbehandelde muizen, en hun leveren vertoonden veel minder schade. Bloedtesten bevestigden dat de behandelde dieren lagere niveaus hadden van de toxische chemicaliën die normaal gesproken het lichaam overstromen tijdens sepsis, en dat hun levercellen intact bleven in plaats van in grote aantallen af te sterven.

Om te begrijpen hoe dit werkte, keken de onderzoekers in de muizen. Ze ontdekten dat de elektrische stimulatie de gemeenschap van bacteriën die in de darm leven, veranderde. Specifiek stimuleerde het de aantallen van een specif Kind type gunstige bacterie genaamd Lactobacillus vaginalis. Deze bacterie staat erom bekend een vetzuur genaamd hexanoïnazuur te produceren. In de behandelde muizen stegen de niveaus van dit zuur in de darm aanzienlijk. Het team testte vervolgens of dit zuur de sleutel was. Wanneer ze het zuur direct aan zieke muizen gaven, bootste dit de beschermende effecten van de acupunctuur na, waardoor de ontsteking verminderde en levens werden gered. Omgekeerd verdwenen de voordelen wanneer ze de werking van het zuur blokkeerden. Dit bevestigde dat de bacteriën niet slechts toeschouwers waren, maar actieve spelers, die een chemische boodschapper produceerden die van de darm naar de lever reisde om het immuunsysteem te kalmeren.

De onderzoekers volgden vervolgens het pad van deze chemische boodschapper om te zien hoe het de leverschade stopte. Ze ontdekten dat hexanoïnazuur werkt als een sleutel die in een specifiek slot past in immuuncellen genaamd macrofagen. Dit slot is een eiwit genaamd BMAL1, dat deel uitmaakt van de machinerie van de interne klok van het lichaam. Wanneer het zuur aan dit eiwit bindt, stopt het een schadelijk signaalpad dat normaal gesproken immuuncellen verandert in agressieve aanvallers. In plaats daarvan blijven de cellen in een vredige, beschermende staat. De studie toonde aan dat zonder deze interactie, de immuuncellen de lever zouden bestormen en vernietiging zouden veroorzaken, maar met de aanwezigheid van het zuur werden ze geherprogrammeerd om te genezen in plaats van te schaden. Dit mechanisme verbindt de darmbacteriën, het dagelijkse ritme van het lichaam en de immuunrespons in een enkele, samenhangende keten van gebeurtenissen.

Hoewel de natuurlijke productie van dit zuur nuttig was, merkten de onderzoekers een probleem op: het zuur breekt zeer snel af in het lichaam, wat het moeilijk maakt om het op zichzelf als medicijn te gebruiken. Om dit op te lossen, creëerden ze een piepklein voertuig, een microscopisch vetbolletje, ontworpen om het zuur direct naar de lever te dragen. Ze bedekten dit bolletje met een speciaal molecuul dat fungeert als een zoeklicht, dat het specifiek naar de immuuncellen in de lever leidt die het het meest nodig hebben. Ze ontwierpen het bolletje ook zo dat het alleen opent wanneer het de zure omgeving van een ontstoken weefsel bereikt. Toen ze dit leveringssysteem testten in zieke muizen, werkte het veel beter dan het geven van het zuur alleen. Het zuur bleef langer in het systeem, bereikte de juiste cellen in grotere aantallen en stopte de leverschade effectiever. Dit suggereert dat hoewel het natuurlijke vermogen van het lichaam om dit zuur te produceren krachtig is, het kunstmatig toedienen ervan met een slimme drager een potentieel nieuwe behandeling kan zijn.

De studie keek ook naar menselijke patiënten om te zien of deze bevindingen ook buiten het lab standhielden. Ze analyseerden bloedmonsters van mensen met sepsis en vonden dat, net als bij de muizen, de niveaus van dit beschermende zuur gevaarlijk laag waren. Bovendien waren de lagere niveaus van het zuur gepaard met hogere niveaus van ontstekingsmarkers in het bloed, wat bevestigde dat het verlies van deze chemische stof een echt probleem is bij menselijke ziekten. Door de eeuwenoude praktijk van acupunctuur te combineren met moderne microbiologie en nanotechnologie, hebben de onderzoekers een nieuw pad in kaart gebracht voor de behandeling van een aandoening waar momenteel weinig opties voor zijn. Ze lieten zien dat het stimuleren van het lichaam de darm kan hervormen, wat op zijn beurt een chemische stof produceert die de interne klok van het immuunsysteem reset, waardoor wordt voorkomen dat het de lever vernietigt. Het werk gaat verder dan simpelweg observeren dat acupunctuur helpt; het legt precies uit hoe de darmbacteriën, een specifieke chemische stof en het tijdsysteem van het lichaam samenwerken om een leven te redden.