A continuous transcriptomic entropy score is associated with overall survival in WHO grade 3 IDH-mutant glioma: development and external validation across two sequencing platforms

In de wereld van hersenkanker vormt een specifiek type tumor al lang een moeilijke puzzel voor artsen. Dit zijn gliomen, tumoren die groeien vanuit de ondersteunende cellen van de hersenen. Wanneer een patiënt een specifieke genetische verandering draagt, een IDH-mutatie genoemd, is de prognose over het algemeen beter dan bij andere hersenkankers, maar de weg vooruit blijft onzeker. Artsen vertrouwen momenteel op twee belangrijke aanwijzingen om te beslissen hoe agressief een patiënt behandeld moet worden: de graad van de tumor, wat een grove maat is voor hoe abnormaal de cellen er onder een microscoop uitzien, en de status van een gen genaamd MGMT, dat kan beïnvloeden hoe goed een medicijn werkt. Deze instrumenten zijn echter botte instrumenten. Twee patiënten kunnen op papier identiek lijken, met dezelfde graad en genstatus, terwijl de één een decennium overleeft en de ander in minder dan twee jaar overlijdt. Deze brede kloof in uitkomsten laat artsen gissen, waardoor ze patiënten mogelijk blootstellen aan zware bestraling en chemotherapie die geen voordeel biedt, of daarentegen te lang wachten met het behandelen van een tumor die stilletjes gevaarlijker wordt.

Jarenlang hebben onderzoekers geprobeerd om de genetische activiteit van de tumor, of transcriptomics, te gebruiken om dit probleem op te lossen. De meeste bestaande methoden werken als een sorteermachine die een tumor in een van de paar vaste categorieën plaatst. Hoewel deze categorieën groepen mensen goed beschrijven, zijn ze slechte instrumenten voor het nemen van beslissingen over een individu. Ze geven een label, zoals "Type A" of "Type B", in plaats van een maatstaf voor hoe dicht een specifieke tumor bij het dodelijk worden is. Wat ontbrak, was een manier om elke patiënt een continue score te geven, een getal dat hen precies kan vertellen waar hun tumor zich bevindt op het spectrum tussen een traag groeiende massa en een agressieve, snel bewegende tumor.

Een nieuwe studie door Ivy Datta pakt deze kloof aan door een nieuw scoringssysteem te ontwikkelen en te testen, genaamd de Transcriptomic Ambiguity Index. De onderzoekers begonnen met een eenvoudig maar krachtig idee: wanneer een computerprogramma probeert een tumor in een categorie in te delen, doet de mate van vertrouwen van die beslissing er toe. Stel je een computer voor die getraind is om het verschil te zien tussen een traag groeiend, laaggradig glioma en een snel groeiend, dodelijk glioblastoom. Voor de meeste laaggradige tumoren is de computer zeer zeker en wijst hij een score toe die zegt: "Dit is definitief een laaggradige tumor." Maar voor sommige tumoren twijfelt de computer. Hun genetische profiel bevindt zich ergens in het midden, waardoor het moeilijk is om met zekerheid te zeggen of het een laaggradige of hooggradige tumor is. De onderzoekers stelden voor dat deze twijfel geen fout of ruis is, maar een essentieel signaal. Het suggereert dat de tumor biologisch aan het transformeren is en kenmerken van een hooggradige kanker begint te vertonen voordat die kenmerken zichtbaar zijn onder een microscoop.

Om dit idee om te zetten in een hulpmiddel, analyseerde het team genetische gegevens van honderden patiënten uit een grote publieke database. Ze bouwden een computermodel om de twee uiterste typen glioma van elkaar te onderscheiden. Vervolgens maten ze voor elke nieuwe tumor hoe onzeker het model was in die classificatie. Ze zetten deze onzekerheid om in een enkel getal, een score die stijgt naarmate de tumor moeilijker te classificeren wordt. Een lage score betekent dat de tumor duidelijk laaggradig is, terwijl een hoge score betekent dat de tumor ambigu is en balanceert op de rand van hooggradig worden. Deze score is continu, wat betekent dat deze elke waarde kan aannemen, waardoor fijnmazige onderscheiden tussen patiënten mogelijk wordt die een eenvoudige categorie niet kan bieden.

De onderzoekers testten deze score vervolgens op drie verschillende groepen patiënten om te zien of het de overleving kon voorspellen. De eerste groep werd gebruikt om de score op te bouwen en te verfijnen, terwijl de andere twee groepen, afkomstig uit een ander land en gesequenced op andere machines, werden gebruikt om te zien of de score in de echte wereld zou werken zonder aangepast te worden. De resultaten waren opmerkelijk. Bij patiënten met een WHO-graad 3 IDH-gemuteerd glioma, was de score een sterke voorspeller van hoe lang zij zouden leven. Voor elke standaardtoename in de score steeg het risico op overlijden aanzienlijk. Dit patroon hield stand in alle drie de groepen, ook al verschilden de groepen in grootte, locatie en de technologie die werd gebruikt om hun genetische gegevens te lezen. De score bleef een krachtige voorspeller, zelfs toen de onderzoekers rekening hielden met de andere bekende factoren zoals leeftijd, de 1p/19q co-deletiestatus, MGMT-methylering en de behandelingen die de patiënten ontvingen.

Cruciaal is dat de studie een aantal potentiële verklaringen voor waarom de score werkte, heeft uitgesloten. Eén zorg was dat de score simpelweg patiënten identificeerde die verkeerd waren gediagnosticeerd en eigenlijk een ander, agressiever type tumor hadden dat de IDH-mutatie mist. Echter, toen de onderzoekers alleen naar patiënten keken die genetisch bevestigd waren als zijnde IDH-gemuteerd, werkte de score zelfs nog beter, wat bewees dat het niet simpelweg het gevolg was van misclassificatie. De score was ook niet simpelweg gebaseerd op het onderscheiden van patiënten op basis van of ze een specifieke genetische deletie hadden die bekend staat als 1p/19q co-deletie; het bood nieuwe informatie bovenop dat. Interessant genoeg was de score minder consistent in het voorspellen van uitkomsten voor graad 2 tumoren, de laagste graad van deze ziekte. Het werkte goed in de ene groep maar niet in de andere, wat suggereert dat hoewel het een krachtig hulpmiddel is voor graad 3 tumoren, het mogelijk niet specifiek is voor dat stadium alleen.

De studie benadrukte ook een praktisch detail over hoe een dergelijk hulpmiddel gebruikt moet worden. Het exacte getal dat een patiënt krijgt, hangt af van de specifieke machine en het laboratorium dat het monster heeft geanalyseerd. Een score van "hoog" in het ene laboratorium kan een "medium" zijn in het andere. Daarom kan de score niet als een universeel absoluut getal worden uitgegeven. In plaats daarvan moet de score worden gekalibreerd tegen een referentiegroep van patiënten die op hetzelfde platform zijn verwerkt. Zodra deze kalibratie is voltooid, wordt de score een betrouwbare manier om patiënten binnen die specifieke groep te rangschikken, waarbij wordt getoond wie een hoger risico loopt.

Dit werk beweert niet het probleem van hersenkankertestbehandeling te hebben opgelost, noch biedt het een nieuw medicijn of een gegarandeerde genezing. De gebruikte gegevens werden verzameld van patiënten uit het verleden, wat betekent dat de bevindingen associaties zijn en geen bewijs van oorzaak en gevolg. De onderzoekers benadrukken dat de score in toekomstige studies prospectief moet worden getest waarbij patiënten worden gevolgd om te zien of het gebruik van de score artsen daadwerkelijk helpt om betere beslissingen te nemen. De studie demonstreert echter succesvol dat een continue maatstaf van genetische onzekerheid een reële prognostische waarde heeft. Het biedt een manier om verder te kijken dan de statische momentopname van het uiterlijk van een tumor en het dynamische proces van de evolutie ervan te zien, wat een duidelijker, genuanceerder beeld geeft van het risico voor patiënten met deze uitdagende ziekte.