Automated Classification of AML and Multiple Myeloma from Blood Smear Whole Slide Images using Deep Neural Networks

In de stille, risicovolle wereld van medische diagnostiek vertrouwen pathologen vaak op het meest fundamentele hulpmiddel dat beschikbaar is: de microscoop. Wanneer een patiënt symptomen vertoont van bloedkanker, neemt een arts een minuscuul druppeltje bloed, spreidt dit uit op een glazen objectglas en kleurt het met kleurrijke kleurstoffen om de verborgen architectuur van de cellen te onthullen. Twee bijzonder agressieve vormen van bloedkanker, acute myeloïde leukemie en multipel myeloom, laten duidelijke vingerafdrukken achter in deze cellulaire landschappen. Decennialang waren getrainde menselijke ogen de gouden standaard voor het lezen van deze dia's, waarbij ze subtiele verschillen in celvorm en -arrangement identificeerden die op ziekte wijzen. De moderne geneeskunde is echter begonnen met het digitaliseren van dit proces, door enorme, hoogresolutie digitale afbeeldingen van volledige dia's te maken. Deze digitale bestanden zijn zo groot dat ze in gigapixels worden gemeten en miljoenen kleine details bevatten die traditionele computerprogramma's overweldigen. De uitdaging voor wetenschappers is geweest om computers te leren zien wat een menselijke patholoog ziet binnen deze enorme bestanden, zonder dat ze verdwalen in de enorme hoeveelheid gegevens of dat een mens handmatig elke afzonderlijke cel hoeft aan te wijzen.

Een team onderzoekers aan de Lewis University heeft een nieuwe manier ontwikkeld om dit probleem op te lossen, door een systeem te creëren dat automatisch onderscheid kan maken tussen acute myeloïde leukemie en multipel myeloom van deze enorme digitale bloeddia's, zonder enige menselijke hulp. In plaats van te proberen de hele gigantische afbeelding in één keer te analyseren, wat te veel is voor een computer om te verwerken, hebben de onderzoekers het probleem opgebroken in kleinere, beheersbare stukjes. Ze behandelden de digitale dia als een gigantische mozaïek en sneden deze in duizenden kleine vierkante tegels. De eerste stap was om de computer te leren de lege ruimtes te negeren. Net zoals een mens de lege witte marges van een pagina zou negeren om zich op de tekst te concentreren, gebruikten de onderzoekers een wiskundige filter om de randen van objecten binnen de afbeelding te benadrukken. Deze filter, bekend als een Sobel-randdetector, werkt als een markeerstift die de contouren van cellen en weefsels traceert, terwijl de lege achtergrond en de donkere randen van de dia vervagen.

Zodra de computer had geïdentificeerd welke tegels daadwerkelijk biologisch materiaal bevatten, gebruikte het een clusteringmethode om de nuttige tegels van de nutteloze tegels te scheiden. Dit proces is vergelijkbaar met het sorteren van een gemengde zak knikkers op kleur zonder ooit te worden verteld wat de kleuren zijn; de computer keek naar de patronen van randen in elke tegel en groepeerde ze op basis van gelijkenis. Deze ongesuperviseerde aanpak stelde het systeem in staat om automatisch tegels weg te gooien die slechts een lege achtergrond of beeldartefacten waren, waardoor een schone collectie tegels met cellulaire structuren overbleef. Van de oorspronkelijke set van vierendertig digitale dia's leverde dit filterproces bijna 385.000 informatieve tegels met cellen op, terwijl meer dan 154.000 tegels die geen diagnostische waarde boden, werden weggegooid.

Met een gecureerde collectie van deze cellulaire tegels richtten de onderzoekers zich vervolgens op een krachtig hulpmiddel genaamd transfer learning om de computer te leren hoe hij de twee ziekten van elkaar kan onderscheiden. Ze gebruikten een bestaand deep learning-model, dat oorspronkelijk getraind was op miljoenen alledaagse foto's van katten, honden en auto's, en pasten dit aan om naar bloedcellen te kijken. Omdat de computer al had geleerd hoe hij complexe vormen, texturen en patronen kon herkennen door zijn training op algemene afbeeldingen, kon hij zich snel aanpassen aan de specifieke taak van het identificeren van bloedkankercellen zonder een enorme database van gelabelde medische afbeeldingen nodig te hebben. De onderzoekers voedden de geselecteerde tegels aan dit systeem, dat diepe, verborgen kenmerken uit de afbeeldingen extraheerde en deze doorgaf aan een op maat gemaakt neuraal netwerk dat ontworpen is om de uiteindelijke beslissing te nemen. Dit netwerk leerde de subtiele morfologische verschillen tussen de twee soorten kanker te herkennen, waardoor het effectief een expert-classifier werd.

De resultaten van dit geautomatiseerde proces waren opmerkelijk nauwkeurig. Bij het testen op een set tegels die het nog nooit eerder had gezien, identificeerde het systeem het type kanker in bijna negentig zeven procent van de gevallen correct. Het was zeer effectief in het opsporen van de ziekte wanneer deze aanwezig was en even goed in het bevestigen wanneer deze afwezig was, waardoor het risico op valse alarmen werd geminimaliseerd. Om te verzekeren dat de computer niet simpelweg gokte, gebruikten de onderzoekers een visualisatietechniek die precies benadrukte naar welke delen van de afbeelding het model keek toen het een beslissing nam. Deze visuele kaarten toonden aan dat het systeem zich concentreerde op de werkelijke cellulaire structuren, precies dezelfde kenmerken die een menselijke patholoog zou onderzoeken, in plaats van op willekeurige ruis of irrelevante delen van de dia.

Dit werk demonstreert dat het mogelijk is om een zeer nauwkeurig diagnostisch hulpmiddel voor bloedkanker te bouwen met behulp van een volledig geautomatiseerd proces dat geen handmatige labeling van afbeeldingen door artsen vereist. Door randdetectie te combineren om de cellen te vinden, clustering om de gegevens te zuiveren en transfer learning om de kenmerken te extraheren, creëerden de onderzoekers een pijplijn die veel bestaande methoden overtreft die vertrouwen op oudere, minder geavanceerde technieken. De studie suggereert dat het zelfs met een relatief klein aantal patiëntmonsters mogelijk is om een hoge diagnostische nauwkeurigheid te bereiken als de gegevens correct worden verwerkt. De auteurs merken echter voorzichtig op dat dit systeem is ontworpen om medische professionals te ondersteunen, niet om hen te vervangen. Het huidige model is getraind en getest op tegels die afkomstig zijn uit dezelfde set dia's, wat betekent dat het nog niet bewezen is dat het werkt op volledig nieuwe patiënten uit andere ziekenhuizen of met andere kleurmethoden. Hoewel de technologie veelbelovend is voor de toekomst van de digitale pathologie, benadrukken de onderzoekers dat verdere tests op onafhankelijke patiëntengroepen noodzakelijk zijn voordat een dergelijk hulpmiddel gebruikt kan worden in een echte klinische setting om behandelbeslissingen te sturen.