Resumo Técnico: Revelando o Viés de Não Adesão ao Tratamento em Aprendizado de Máquina Clínico Usando Grandes Modelos de Linguagem

Declaração do Problema

Sistemas de aprendizado de máquina (ML) treinados em Registros Eletrônicos de Saúde (EHRs) são cada vez mais utilizados para orientar decisões de tratamento clínico. Esses sistemas operam sob uma premissa crítica, muitas vezes implícita: que os pacientes aderem aos tratamentos prescritos em seus registros. No entanto, a não adesão ao tratamento é um desafio generalizado na saúde, particularmente para condições crônicas como a hipertensão, onde 40–50% dos pacientes não tomam as medicações conforme prescrito.

Os métodos atuais para medir a adesão dependem fortemente de pesquisas de autorrelato e entrevistas, que sofrem com amostras pequenas e viés de autorrelato. Soluções de monitoramento físico (ex: tampas eletrônicas de comprimidos) são frequentemente impraticáveis para implantação em larga escala devido ao custo. Consequentemente, modelos de ML treinados em EHRs que ignoram a não adesão aprendem padrões que representam erroneamente os verdadeiros efeitos do tratamento. Isso introduz um viés implícito que pode distorcer a inferência causal, degradar o desempenho preditivo e exacerbar desproporcionalmente as disparidades nos resultados de decisão para populações vulneráveis.

Metodologia

Seleção de Coorte e Dados

O estudo utiliza dados de EHR desidentificados da Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF).

• Coorte: 3.623 pacientes com hipertensão primária.
• Estrutura de Dados: Os pacientes foram pareados com base em consultas consecutivas de atenção primária. A primeira consulta envolveu uma prescrição de medicação para hipertensão; a segunda visita (ocorrendo de 1 a 12 meses depois) forneceu notas clínicas para verificação de adesão.
• Medicações: Foco em dez anti-hipertensivos comumente prescritos (ex: amlodipino, lisinopril, losartana).
• Recursos (Features): Extração de dados demográficos (sexo, idade, raça, estado civil) e fatores clínicos (duração da consulta, duração da hipertensão, contagem de comorbidades via índices de Charlson e Elixhauser).

Extração por Grande Modelo de Linguagem (LLM)

Para superar as limitações do autorrelato, os autores empregaram um Grande Modelo de Linguagem (GPT-4o) para extrair informações de adesão diretamente das notas clínicas não estruturadas.

• Entrada: Para cada par de pacientes, o modelo recebeu o registro de prescrição da primeira visita e as notas clínicas da segunda visita.
• Estratégia de Prompting: Uma abordagem zero-shot foi utilizada. O modelo foi instruído a identificar instâncias de não adesão, classificar o tipo (ex: dose perdida, dosagem incorreta) e extrair o texto relevante.
• Validação: Uma etapa de autovalidação foi implementada, onde o modelo reavaliou sua saída inicial para reduzir alucinações.
• Validação Humana: Um subconjunto de 100 notas (50 rotuladas como não aderentes, 50 aderentes pelo modelo) foi independentemente anotado por clínicos. O LLM alcançou 92% de precisão, precisão (precision) e recall contra este padrão ouro.

Análise e Modelagem

1. Análise Estatística: Regressões logística não ajustada e multivariada foram realizadas para identificar fatores associados à não adesão.
2. Modelagem de Tópicos: A modelagem de tópicos baseada em BERT (usando UMAP para redução de dimensionalidade e HDBSCAN para agrupamento/clustering) foi aplicada às notas de não adesão extraídas para descobrir as razões relatadas pelos pacientes para a não adesão.
3. Avaliação de Impacto:
   • Inferência Causal: Pesagem de Probabilidade Inversa (IPW) e Meta-learners (S-learner, T-learner, X-learner) foram usados para estimar o Efeito Médio do Tratamento (ATE). O estudo comparou as estimativas de ATE usando o conjunto de dados completo versus um conjunto de dados excluindo pacientes não aderentes.
   • Modelagem Preditiva: Modelos preditivos foram treinados para avaliar como o viés de ignorar a não adesão afeta as métricas de desempenho e a equidade entre grupos demográficos.

Principais Contribuições

1. Análise de EHR em Larga Escala: Realizou a primeira análise de grande escala da não adesão ao tratamento de hipertensão usando dados de EHR (N=3.623), significativamente maior do que estudos anteriores baseados em pesquisas.
2. Extração Baseada em LLM: Demonstrou que LLMs podem identificar efetivamente a não adesão ao tratamento em notas clínicas com 92% de precisão em relação às anotações médicas, oferecendo uma alternativa escalável ao autorrelato.
3. Identificação de Direcionadores: Identificou fatores estatisticamente significativos associados à não adesão (idade mais jovem, raça negra, menos comorbidades) e extraiu razões específicas relatadas pelos pacientes (efeitos colaterais, esquecimento, dificuldades de refil/reposição).
4. Quantificação de Viés: Quantificou o impacto prejudicial de ignorar a não adesão tanto na inferência causal (revertendo as estimativas de efeito do tratamento) quanto na modelagem preditiva (degradando o desempenho em até 5% e piorando as disparidades em grupos demográficos).

Resultados

Estatísticas de Adesão e Fatores

• Prevalência: 786 pacientes (21,7%) foram identificados como não aderentes.
• Tipos de Não Adesão: 64,4% perderam os tratamentos inteiramente; 30,2% tomaram dosagens incorretas; 6,7% usaram medicamentos diferentes; 7,9% tomaram a medicação em horários incorretos.
• Preditores Significativos:
  • Idade: Pacientes mais jovens eram menos propensos a aderir (p=0,036).
  • Raça: Pacientes negros exibiram taxas mais altas de não adesão (OR 1,38, p=0,016 na análise multivariada).
  • Comorbidades: Um número menor de comorbidades estava associado a maiores taxas de não adesão (p=0,03).
• Razões para Não Adesão: A modelagem de tópicos revelou que efeitos colaterais (tontura, dor de cabeça) foram a razão dominante (59,8%), seguidos por esquecimento (17,7%) e questões logísticas, como necessidade de refil ou perda de medicação (11,6% e 11%, respectivamente).

Impacto no Desempenho Posterior (Downstream)

• Desfechos Clínicos: A não adesão levou a resultados de pressão arterial significativamente piores. Pacientes não aderentes mostraram uma redução sistólica 1,96 mmHg menor (p=0,011) e uma redução diastólica 3,93 mmHg menor (p=0,001) em comparação com pacientes aderentes.
• Inferência Causal: Ignorar o viés de não adesão causou a reversão ou distorção significativa das estimativas de efeito do tratamento. Modelos treinados em dados que confundem não adesão com falha do tratamento falharam em capturar a verdadeira eficácia da medicação.
• Desempenho Preditivo: Incluir pacientes não aderentes sem ajuste degradou o desempenho do modelo em até 5%. Além disso, esse viés afetou desproporcionalmente populações vulneráveis, exacerbando as disparidades raciais nas taxas de erro do modelo e nos resultados de decisão.
• Mitigação: O estudo descobriu que simplesmente remover os registros de pacientes não aderentes do conjunto de dados de treinamento (apesar de reduzir o volume de dados) melhorou o desempenho do modelo e levou a previsões mais justas.

Significância e Alegações

O artigo argumenta que a não adesão ao tratamento não é apenas um problema clínico, mas um problema fundamental de qualidade de dados para o aprendizado de máquina na saúde. Os autores afirmam que:

1. O Viés Implícito é Crítico: A suposição de que os tratamentos prescritos são tomados é uma fonte de viés implícito que distorce fundamentalmente tanto a inferência causal quanto a modelagem preditiva.
2. LLMs são Ferramentas Viáveis: LLMs fornecem um método escalável e preciso para extrair dados de adesão de notas clínicas não estruturadas, permitindo a avaliação sistemática em grandes populações.
3. Implicações de Equidade: Ignorar a não adesão não apenas reduz a precisão; ele exacerba ativamente as disparidades de saúde ao afetar desproporcionalmente populações que já enfrentam barreiras à adesão.
4. Insight Acionável: Abordar este viés é essencial para o desenvolvimento de sistemas de ML clínicos responsáveis e equitativos. Os autores sugerem que filtrar pela adesão, mesmo ao custo do tamanho do conjunto de dados, pode ser um passo necessário para garantir a confiabilidade e a justiça dos modelos.