A Multi-Dimensional Clustering Approach for Identifying Inborn Errors of Immunity

Resumo Técnico: Uma Abordagem de Agrupamento Multidimensional para Identificar Erros Inatos da Imunidade

Declaração do Problema
Erros Inatos da Imunidade (EII) são doenças raras caracterizadas por sintomatologia complexa que frequentemente leva a diagnósticos tardios e utilização prolongada dos serviços de saúde. Os desafios atuais incluem dificuldades no acesso e na curadoria de dados de Registros Eletrônicos de Saúde (RES) em grande escala para análise rotineira, bem como a falta de metodologias estabelecidas de Aprendizado de Máquina (ML) para processar e integrar sistematicamente dados imunológicos complexos. Embora algoritmos de agrupamento tenham sido aplicados a imagens médicas e modalidades específicas como citometria de fluxo, sua aplicação a dados laboratoriais multicêntricos para reconhecimento de padrões de EII e subfenotipagem permanece pouco explorada. Abordagens existentes frequentemente dependem de dados categóricos ou de imputação em conjuntos de dados inteiros, sem levar em conta variações específicas da doença ou específicas da idade.

Metodologia
Os autores propõem um pipeline de curadoria de dados e ML não supervisionado projetado para transformar dados brutos de laboratório imunológico em vetores clinicamente interpretáveis para reconhecimento de padrões.

• Fonte de Dados e Coorte: O estudo utiliza dados do Banco de Dados do Mundo Real Cerner (CRWD), compreendendo 5.986 amostras laboratoriais de 2.174 pacientes únicos. A coorte inclui sete diagnósticos específicos de EII: Doença Granulomatosa Crônica (DGC), Imunodeficiência Combinada (COMB), Imunodeficiência Variável Comum (CVID), Síndrome de DiGeorge (DGS), Deficiência de Adesão de Leucócitos (LAD), Agamaglobulinemia (AGAMMA) e Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS).
• Estruturação e Pré-processamento de Dados:
  • Definição de Atendimento: Os dados são estruturados por atendimentos do paciente. Para representar a progressão da doença em vez de um único instantâneo, o pipeline seleciona a primeira ocorrência de cada teste laboratorial disponível durante uma internação hospitalar.
  • Seleção de Características: A análise é limitada a cinco marcadores de subconjuntos linfocitários clinicamente proeminentes: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+ e CD3-CD16+CD56+ (células Natural Killer).
  • Normalização: Os valores laboratoriais são normalizados com base em faixas de referência específicas da instituição (baixa e alta) para contabilizar a variabilidade entre locais clínicos. A função de normalização escala os valores absolutos dos laboratórios em relação a essas faixas.
  • Imputação de Dados Ausentes: Para abordar valores ausentes comuns em RES, o estudo emprega Imputação Múltipla por Equações em Cadeia (MICE), aplicada especificamente dentro de conjuntos de dados específicos da doença e agrupados por faixa etária.
  • Estratificação por Idade: Os pacientes são divididos em seis grupos etários (0-1, 1-2, 2-5, 5-10, 10-16 e >16 anos) com base em estudos de imunologia sobre alterações nas subpopulações linfocitárias.
• Algoritmos de Agrupamento: O pipeline testa cinco algoritmos de agrupamento não supervisionados: DBSCAN, DBSCAN Hierárquico (HDBSCAN), K-means, Aglomerativo e K-modos.
• Métricas de Avaliação:
  • Validação Interna: Pontuação Silhueta e pontuação Davies-Bouldin (DB).
  • Validação Externa: Homogeneidade, Completude, Medida V, Índice Rand Ajustado e Informação Mútua Ajustada (utilizando rótulos de doenças conhecidos mascarados durante o processo de agrupamento).
  • Pontuação Composta (PC): Uma métrica personalizada é definida para ranquear combinações de hiperparâmetros: $PC = (1 / (1 + DB)) + \sum s_i$, onde $s_i$ representa as outras pontuações de validação. Esta formulação penaliza altas pontuações DB (que indicam agrupamento pobre) enquanto agrega outras métricas de desempenho.
• Redução de Dimensionalidade: Para visualização, os vetores de dados passam por Análise de Componentes Principais (PCA) seguida por t-SNE para projetar dados de 5 dimensões em um espaço 2D.

Principais Contribuições

1. Pipeline de Processamento de Dados: O estudo demonstra uma metodologia detalhada para converter dados laboratoriais clínicos complexos e multicêntricos em um formato interpretável por algoritmos de agrupamento, abordando questões de ausência de dados, normalização de faixas de referência e dimensionalidade.
2. Aplicação Algorítmica: Aproveita um conjunto de algoritmos de agrupamento de ML baseados em centróides, baseados em densidade e hierárquicos em dados laboratoriais de pacientes com EII presumida.
3. Identificação de Subfenótipos: O uso de agrupamento não supervisionado identifica com sucesso subgrupos de doenças (subfenótipos) que não estavam explicitamente rotulados nos dados de origem, sugerindo potencial para descobrir novos padrões de doença.

Resultados Experimentais
O estudo conduziu 3.144 experimentos em seis grupos etários utilizando 524 combinações de hiperparâmetros.

• Desempenho: Os algoritmos de melhor desempenho com base na Pontuação Composta foram K-means (PC 2,94) e agrupamento Aglomerativo (PC 2,83). Algoritmos baseados em densidade (DBSCAN, HDBSCAN) produziram menos clusters ou tamanhos de cluster muito pequenos em relação ao conjunto de dados.
• Análise de Cluster: No grupo etário de 0-1 ano, o agrupamento Aglomerativo (com 7 clusters) revelou que a maioria dos clusters era dominada por pacientes com Síndrome de DiGeorge (DGS).
• Validação Clínica: Dentro dos clusters dominados por DGS, os autores observaram diferenças distintas na frequência de códigos diagnósticos não-EII (CID). Por exemplo, pacientes do Cluster 0 apresentaram altas frequências de códigos gastrointestinais/alimentares, o Cluster 3 mostrou patologia das vias aéreas superiores, e os Clusters 4 e 6 exibiram códigos relacionados a condições cardíacas, com o Cluster 6 mostrando exclusivamente anomalias aórticas.
• Viés Populacional: A maioria dos clusters formados correspondeu aos dois maiores grupos populacionais no conjunto de dados (AGAMMA e DGS), refletindo desequilíbrios de prevalência do mundo real. No entanto, pacientes com o mesmo tipo de doença tenderam a agrupar-se, sugerindo que o modelo captura uma estrutura biologicamente significativa em vez de apenas efeitos de tamanho de amostra.

Significância e Alegações
O artigo afirma que o agrupamento sistemático de dados de doenças raras em grande escala tem o potencial de identificar padrões novos e clinicamente relevantes e subfenótipos. O estudo destaca que:

• Análise baseada em idade é crítica: A subdivisão de dados por idade é essencial para avaliação imunológica pediátrica devido aos sistemas imunológicos em rápida mudança.
• Estratégia de imputação importa: O uso de imputação específica da doença e da idade (MICE) permite a preservação de grandes conjuntos de dados e diferenças específicas da doença.
• Utilidade do aprendizado não supervisionado: A abordagem pode agrupar pacientes por doença e subdividi-los ainda mais com base nas frequências de códigos de diagnóstico e sintomas, potencialmente auxiliando em diagnósticos mais precoces e tratamentos direcionados.
• Limitações e Trabalhos Futuros: Os autores reconhecem que o pipeline atual é uma estratificação de primeira ordem impulsionada por grandes classes de doenças, potencialmente mascarando variações subfenotípicas mais finas devido a desequilíbrios populacionais. Trabalhos futuros visam aplicar agrupamento específico da doença para reduzir efeitos impulsionados pela prevalência e incorporar conjuntos de características expandidos, incluindo dados genéticos, para melhorar a resolução de subfenótipos. O objetivo final é transitar de modelos de agrupamento para modelos de classificação para estabelecer modelos de risco e previsão para pacientes com EII.