Application of Propensity Score Models and Causal Estimators in Observational Studies under Model Misspecification

Resumo Técnico: Aplicação de Modelos de Pontuação de Propensão e Estimadores Causais em Estudos Observacionais sob Especificação Incorreta de Modelos

Declaração do Problema
Os métodos de pontuação de propensão (PP) são ferramentas padrão em estudos observacionais para reduzir a confusão e estimar efeitos causais de tratamentos. No entanto, a validade dos estimadores baseados em PP depende fortemente da especificação correta dos modelos subjacentes. Na prática, as formas funcionais verdadeiras dos modelos de atribuição de tratamento (PP) e de desfecho são tipicamente desconhecidas. A especificação incorreta — decorrente de formas funcionais inadequadas, variáveis omitidas ou interações não contabilizadas — pode levar a viés substancial, instabilidade e aumento da variabilidade nas estimativas causais. Embora métodos de aprendizado de máquina (AM) (por exemplo, Florestas Aleatórias, Máquinas de Vetor de Suporte) ofereçam alternativas flexíveis aos modelos paramétricos tradicionais (por exemplo, regressão logística) para a estimação de PP, seu impacto no desempenho dos estimadores causais clássicos sob diferentes graus de especificação incorreta de modelos permanece insuficientemente compreendido. Especificamente, há necessidade de avaliar como a estimação flexível de PP baseada em AM interage com a Modelagem de Superfície de Resposta (RSM), o Pesamento por Probabilidade Inversa (IPW) e o Pesamento por Probabilidade Inversa Aumentado (AIPW) quando os modelos estão especificados incorretamente.

Metodologia
O estudo emprega um quadro abrangente de simulação e dois estudos de caso do mundo real para avaliar o desempenho dos estimadores.

• Desenho da Simulação:

  • Geração de Dados: Os autores geraram observações independentes com um indicador de tratamento binário ($A$), um desfecho contínuo ($Y$) e um vetor de covariáveis de linha de base ($X$) de dimensão $p=9$. As covariáveis seguiram uma distribuição normal multivariada com estruturas de correlação variáveis ($\rho \in \{0.2, 0.7\}$).
  • Cenários de Especificação Incorreta: Quatro regimes distintos foram construídos combinando especificações corretas e incorretas para ambos os modelos de PP e de desfecho:
    1. Ambos os modelos corretamente especificados.
    2. PP especificado incorretamente (confundidores omitidos e termos de interação adicionados), desfecho corretamente especificado.
    3. PP corretamente especificado, desfecho especificado incorretamente (covariáveis omitidas).
    4. Ambos os modelos especificados incorretamente.
  • Estimadores e Modelos de PP: O estudo comparou três estimadores causais:
    • RSM: Apenas regressão de desfecho.
    • IPW: Pesamento baseado na PP.
    • AIPW: Estimador duplamente robusto combinando regressão de desfecho e pesamento.
    • Métodos de Estimação de PP: Regressão Logística (RL), Florestas Aleatórias (FA), Análise Discriminante Linear (ADL) e Máquinas de Vetor de Suporte (SVM).
  • Métricas de Avaliação: O desempenho foi avaliado em 1.000 replicatas de Monte Carlo usando viés, viés absoluto, Erro Quadrático Médio Raiz (RMSE), erro padrão empírico (EP) e largura do intervalo de confiança de 95%. Tamanhos de amostra de $n=200$ e $n=1000$ foram testados.

• Aplicações do Mundo Real:

  • ACTG175: Um ensaio clínico randomizado (HIV-1) utilizado como referência onde todos os estimadores deveriam teoricamente convergir, servindo como verificação de calibração.
  • ADNI: Um estudo observacional retrospectivo (Doença de Alzheimer) reorganizado como um quasi-experimento para estimar o efeito do status da doença (LMCI/AD vs. Cognitivamente Normal) sobre o declínio cognitivo (mudança na pontuação ADAS13).

Principais Contribuições e Resultados

1. Superioridade dos Estimadores Duplamente Robustos:
   Em todos os cenários de simulação, o estimador de Pesamento por Probabilidade Inversa Aumentado (AIPW) demonstrou consistentemente desempenho robusto e estável. Devido à sua propriedade "duplamente robusta", o AIPW forneceu estimativas consistentes desde que o modelo de PP ou o modelo de desfecho estivesse corretamente especificado. Mesmo quando ambos os modelos estavam especificados incorretamente, o AIPW exibiu menor viés e variância mais estável em comparação com estimadores de modelo único.

2. Vulnerabilidade do IPW à Estimação Flexível de PP:
   O estimador IPW mostrou alta sensibilidade à especificação incorreta da PP e à escolha do método de estimação de PP. Quando métodos flexíveis de aprendizado de máquina (particularmente Florestas Aleatórias e SVM) foram usados para estimar a PP, o IPW produziu viés substancial e instabilidade. Isso foi atribuído aos métodos de AM gerarem pontuações de propensão extremas próximas de 0 ou 1, resultando em pesos instáveis. O IPW performou bem apenas quando o modelo de PP foi corretamente especificado usando métodos paramétricos (RL, ADL).

3. Limitações do RSM:
   O RSM performou bem apenas quando o modelo de desfecho estava corretamente especificado. Sob especificação incorreta do modelo de desfecho, o RSM exibiu viés substancial, confirmando que abordagens baseadas apenas em desfecho carecem de robustez frente a violações das premissas do modelo de desfecho.

4. Impacto do Tamanho da Amostra e Correlação:
   O aumento do tamanho da amostra de 200 para 1000 melhorou significativamente o desempenho dos estimadores (redução de viés, RMSE e EP) em todos os métodos, consistente com a teoria assintótica. Maior correlação entre covariáveis ($\rho=0.7$) geralmente levou a uma melhoria na precisão da estimação, provavelmente devido ao aumento da força preditiva das covariáveis incluídas.

5. Achados do Mundo Real:

   • No ensaio ACTG175 (randomizado), todos os estimadores (IPW, AIPW, RSM) produziram efeitos de tratamento consistentes, positivos e estatisticamente significativos, validando os métodos sob condições ideais de identificação.
   • No estudo ADNI (observacional), discrepâncias significativas emergiram. Os estimadores IPW indicaram consistentemente um efeito de exposição negativo (maior declínio cognitivo no grupo exposto), enquanto as estimativas de AIPW e RSM foram atenuadas, com intervalos de confiança incluindo zero. Isso destacou o trade-off variância-viés: o IPW foi sensível a confusão residual e pesos extremos, enquanto o AIPW forneceu estimativas mais conservadoras ao aproveitar a modelagem de desfecho para corrigir a especificação incorreta da PP.

Significado e Alegações
O artigo alega que a integração de abordagens flexíveis de aprendizado de máquina dentro de frameworks duplamente robustos (especificamente AIPW) é crítica para melhorar a estimação de efeitos causais em estudos observacionais. Os autores argumentam que, embora métodos de AM possam capturar mecanismos complexos de atribuição de tratamento, sua aplicação direta em estimadores baseados em pesamento (IPW) pode ser problemática devido à instabilidade. Por outro lado, quando acoplados ao AIPW, a flexibilidade dos métodos de AM pode ser explorada sem comprometer a robustez do estimador.

O estudo conclui que a escolha do método de estimação de PP tem um impacto substancial na inferência causal, particularmente para estimadores baseados em pesamento. Defende-se o uso de estimadores duplamente robustos como o AIPW como uma alternativa confiável que mantém desempenho estável em uma ampla gama de especificações de modelos. Essas descobertas são apresentadas como relevantes para ensaios clínicos e ciência regulatória, onde transparência metodológica e robustez são essenciais para a tomada de decisões credíveis na era dos dados do mundo real. Os autores observam modestamente limitações, incluindo o foco em dados de dimensão moderada e a suposição de confundidores totalmente observados, reconhecendo que o desempenho pode diferir em configurações de ultra-alta dimensão ou sob confusão não medida.