Aligning Molecular Graph Explanations with Chemical Identity via InChIfied Invariants

Enunciado do Problema
Modelos de aprendizado de máquina para grafos moleculares exigem cada vez mais explicabilidade para ganhar a confiança de químicos experimentais. Um requisito crítico, porém frequentemente negligenciado, para a significância química é que as explicações devem ser consistentes entre representações de grafos quimicamente equivalentes. Atualmente, diferentes desenhos da mesma molécula (por exemplo, variações na ordenação de átomos, tautômeros, desconexões de metais ou distribuições de carga) podem induzir representações moleculares diferentes em métodos de featurização padrão. Isso leva a previsões inconsistentes e, mais criticamente, a atribuições divergentes (explicações) para a mesma entidade química. Métodos existentes, como os invariantes Daylight padrão, não garantem que estruturas quimicamente idênticas produzam vetores de características idênticos, minando assim a confiabilidade das explicações do modelo.

Metodologia: INVARIANTES INCHIFIED
Os autores introduzem os INVARIANTES INCHIFIED, uma classe de características de nós, arestas e grafos projetadas para serem invariantes sob transformações que preservam a identidade química. A metodologia aproveita o Identificador Químico Internacional (InChI), um padrão desenvolvido pela IUPAC, para definir a relação de equivalência. A construção imita o Manual Técnico do InChI por meio de um fluxo de trabalho sequencial de 10 etapas aplicado ao grafo molecular de entrada:

1. Preparação: Cálculo da carga molecular total, conversão de ligações aromáticas para formas de Kekulé (simples/duplas) e marcação de átomos de hidrogênio como átomos "fantasmas" (removendo-os do grafo enquanto armazenam sua contagem e informações isotópicas nos atributos dos átomos pesados ligados).
2. Desconexão: Separação de átomos metálicos aumentando sua carga e diminuindo a carga dos átomos ligados, removendo efetivamente as ligações metal-ligante e a estereoquímica associada.
3. Normalização: Aplicação de transformações baseadas em SMARTS para redistribuir cargas formais e ordens de ligação (por exemplo, lidando com zwitteríons e formas separadas por carga).
4. Desprotonação: Remoção de prótons de heteroátomos carregados positivamente e de padrões específicos de cadeia para neutralizar cargas.
5. Neutralização: Tentativa de neutralizar fragmentos moleculares ajustando cargas e hidrogênios em heteroátomos específicos.
6. Redução de Valência: Remoção de hidrogênios em excesso de átomos não metálicos para reduzir a valência a níveis padrão.
7. Detecção de Carga Móvel: Identificação de cadeias de ligações alternadas conectando cargas positivas em átomos de nitrogênio, marcando-as como "aromáticas" para lidar com ressonância.
8. Detecção de Tautomerismo: Detecção iterativa de padrões tautoméricos (por exemplo, deslocamentos ceto-enol), remoção de hidrogênios móveis e marcação de ligações como "aromáticas" para capturar equivalência entre tautômeros.
9. Isótopos de Hidrogênio: Tratamento de prótons, deutérios e trítios móveis removendo tags de fantasma quando apropriado e registrando contagens isotópicas.
10. Estereoquímica: Atribuição de rótulos R/S e E/Z com base nas regras de Cahn–Ingold–Prelog (CIP), descartando rótulos para casos não tratados como estereogênicos pelo InChI.

Os INVARIANTES INCHIFIED finais consistem em:

• Características de nó: Número atômico, isótopo, grau, pertencimento a anel, contagens de hidrogênio (total e isótopos específicos) e códigos CIP.
• Características de aresta: Códigos CIP de ligação.
• Características de grafo: Carga molecular total.

Átomos fantasmas são retidos na estrutura do grafo com características de valor zero para preservar a indexação original dos átomos para fins de visualização, mas são ignorados durante a extração de características.

Principais Contribuições

1. Novo Featurização: Introdução de um conjunto de características que impõe invariância a transformações de identidade química, servindo como substituto direto para características padrão de grafos moleculares.
2. Validação em Grande Escala: Demonstração em 1 milhão de grafos moleculares do PubChem de que os INVARIANTES INCHIFIED produzem representações idênticas para grafos quimicamente equivalentes (mesmo InChI) em 99,62% dos casos, comparado a apenas 0,35% para invariantes Daylight padrão.
3. Preservação de Desempenho: Validação em tarefas de benchmark do MoleculeNet mostrando que o desempenho preditivo é preservado enquanto a consistência entre representações alternativas de grafos é significativamente melhorada.
4. Consistência de Atribuição: Análise quantitativa mostrando que explicações geradas com características padrão variam substancialmente entre grafos quimicamente equivalentes, enquanto os INVARIANTES INCHIFIED impõem consistência quase perfeita por construção.
5. Lançamento de Código Aberto: Fornecimento de software para integrar esses invariantes em pipelines existentes de aprendizado de máquina.

Resultados

• Consistência de Representação: Em um conjunto de dados de 1 milhão de strings SMILES, os INVARIANTES INCHIFIED alcançaram uma taxa de correspondência de 99,62% para grafos que compartilham a mesma Chave InChI, enquanto invariantes Daylight padrão corresponderam apenas 0,35%. Por outro lado, quando as Chaves InChI diferiam, ambos os métodos produziram impressões digitais diferentes em >99,98% dos casos.
• Desempenho Preditivo: Nos conjuntos de teste originais do MoleculeNet, modelos usando INVARIANTES INCHIFIED apresentaram desempenho comparável aos que usam características de benchmark. No entanto, em conjuntos de dados de representação alternativa (grafos da mesma molécula gerados via conversão SMILES $\to$ InChI $\to$ SMILES), modelos usando INVARIANTES INCHIFIED mostraram desempenho significativamente melhor (por exemplo, RMSE menor em ESOL, FreeSolv e Lipo; ROC-AUC maior em HIV, BACE, BBBP) do que modelos de benchmark. Isso indica que os modelos de benchmark são sensíveis à representação do grafo, enquanto os INVARIANTES INCHIFIED reduzem essa sensibilidade.
• Consistência de Explicação: Usando Gradientes Integrados em modelos treinados no ClinTox e HIV, os autores mediram a correlação de Kendall's tau entre atribuições para pares de SMILES com o mesmo InChI.
  • Com características de benchmark, o acordo variou amplamente (por exemplo, mediana de Kendall's tau de 0,78 para NeuralFP no HIV, caindo para 0,35 para AttentiveFP).
  • Com INVARIANTES INCHIFIED, o acordo foi quase perfeito (mediana de Kendall's tau de 1,00 em todas as configurações).
• Sobrecarga Computacional: O custo de pré-processamento é maior do que o dos invariantes Daylight padrão (o tempo de execução mediano aumenta de ~0,02ms para ~0,29ms para moléculas pequenas), mas permanece negligenciável em relação aos tempos de treinamento e inferência do modelo.

Significância e Alegações
O artigo postula que a consistência é um pré-requisito necessário (embora não suficiente) para que explicações sejam quimicamente significativas. Ao alinhar representações de grafos moleculares com o padrão internacional de identidade química (InChI), os INVARIANTES INCHIFIED garantem que dois desenhos da mesma molécula produzam as mesmas previsões e atribuições. Os autores enfatizam que essa abordagem não substitui o InChI para indexação de bancos de dados, mas traz o mesmo padrão químico para o aprendizado de máquina baseado em grafos como características utilizáveis. O trabalho aborda uma lacuna na literatura onde métodos de explicação (por exemplo, LIME, SHAP, GNNExplainer) são tipicamente avaliados em entradas fixas sem considerar se diferentes entradas válidas para a mesma molécula produzem explicações consistentes. Os autores concluem que os INVARIANTES INCHIFIED fornecem um método prático e agnóstico à arquitetura para melhorar a confiabilidade do aprendizado de máquina molecular sem exigir alterações nos modelos a jusante ou algoritmos de explicação.