A joint meta-analysis framework for the accuracy of two diagnostic tests accounting for varying study designs

Resumo Técnico: Uma Estrutura de Metanálise Conjunta para a Acurácia de Dois Testes Diagnósticos, Consideração de Variáveis Desenhos de Estudo

Problema
As metanálises de acurácia de teste diagnóstico (DTA) tipicamente sintetizam evidências para um único teste. No entanto, a prática clínica frequentemente exige a avaliação de múltiplos testes utilizados em combinação ou sequência. Os métodos existentes para metanálise conjunta de dois testes frequentemente assumem independência condicional entre os testes dado o verdadeiro estado da doença. Essa suposição é frequentemente irrealista, particularmente quando os testes compartilham mecanismos biológicos ou quando a gravidade da doença influencia os resultados dos testes. Ignorar a dependência condicional leva a estimativas enviesadas de acurácia conjunta (por exemplo, para regras de decisão "todos positivos" ou "qualquer positivo") e pode resultar em conclusões clínicas inválidas.

Além disso, modelos existentes que tentam considerar a dependência condicional enfrentam limitações significativas:

1. Requisitos de Dados: Muitos modelos (por exemplo, Trikalinos et al., 2014; Nikoloulopoulos, 2024) exigem tabelas de classificação conjunta $2 \times 4$ completas (resultados cruzados de ambos os testes e do padrão-ouro) de cada estudo. Tais dados são frequentemente indisponíveis em relatórios publicados, que frequentemente fornecem apenas tabelas $2 \times 2$ separadas.
2. Instabilidade Computacional: Modelos que tratam taxas verdadeiras positivas (TPR) e taxas falsas positivas (FPR) conjuntas como efeitos aleatórios encontram problemas de fronteira. Essas taxas conjuntas são matematicamente restringidas pelas sensibilidades e especificidades marginais (por exemplo, a TPR conjunta não pode exceder o mínimo das TPRs individuais). Modelar esses parâmetros restritos como efeitos aleatórios multivariados não restritos leva a falhas de estimação, transições divergentes ou desenhos posteriores inválidos onde as taxas conjuntas excedem as taxas marginais.
3. Heterogeneidade de Desenho de Estudo: Revisões sistemáticas do mundo real frequentemente incluem estudos com variados desenhos, como verificação parcial (onde o padrão-ouro é aplicado condicionalmente), padrões de referência imperfeitos ou dados ausentes para um teste em um subconjunto de participantes. Os modelos de DTA conjuntos existentes frequentemente têm dificuldade em acomodar esses desenhos sem depender de imputação de dados ou assumir que os padrões de referência são isentos de erro.

Metodologia
Os autores propõem um modelo hierárquico bayesiano para a metanálise conjunta de dois testes binários. A estrutura é projetada para lidar com a dependência condicional e variados desenhos de estudo simultaneamente.

• Parametrização via Razões de Chances (Log-Odds Ratios): Em vez de modelar taxas conjuntas ou correlações de Pearson como efeitos aleatórios, os autores modelam a dependência condicional usando razões de chances específicas do estudo ($\log(OR_{1i})$ para a população doente e $\log(OR_{0i})$ para a população livre de doença). As razões de chances são matematicamente não restritas, permitindo que sejam colocadas em uma distribuição normal multivariada sem problemas de fronteira. As probabilidades conjuntas são derivadas deterministicamente das sensibilidades, especificidades e razões de chances marginais.
• Estrutura Hierárquica: O modelo assume uma distribuição normal multivariada de 6 dimensões para o vetor de TPRs marginais transformadas em logit, FPRs marginais transformadas em logit e as razões de chances entre os estudos. Esta estrutura permite a heterogeneidade entre estudos e correlações entre parâmetros.
• Construção Flexível de Verossimilhança: Uma característica fundamental da estrutura é sua capacidade de acomodar diversos estruturas de dados ao definir funções de verossimilhança específicas para cada estudo baseadas em seu desenho e relato:
  • Classificação Conjunta Completa: Utiliza distribuições multinomiais de 4 dimensões para as populações doente e livre de doença.
  • Relato Separado (Sem Dados Conjuntos): Utiliza distribuições binomiais independentes para cada teste, contribuindo com nenhuma informação sobre dependência, mas ainda informando a acurácia marginal.
  • Dados Parcialmente Pareados/Ausentes: Acomoda desenhos onde um subconjunto de participantes carece de resultados para um teste (assumindo Dados Ausentes Completamente ao Acaso - MCAR) combinando verossimilhanças multinomiais e binomiais.
  • Desenhos de Verificação Alternativa: A estrutura se estende a estudos sem um padrão-ouro para todos os participantes. Isso inclui:
    • Padrões de Referência Imperfeitos: Modelando contagens observadas ao marginalizar sobre o padrão-ouro não observado (abordagem de classe latente).
    • Verificação Condicional (NMAR): Lidando com desenhos onde o padrão-ouro é aplicado apenas àqueles que testam positivo em um teste índice (ex: desenhos de "verificar os negativos") ao construir verossimilhanças que consideram o mecanismo de seleção.
• Inferência: O modelo é implementado no Stan usando Hamiltonian Monte Carlo. Priors vagas são usadas para parâmetros de média, com priors fracamente informativas para desvios padrão entre estudos e uma prior LKJ para a matriz de correlação.

Principais Contribuições

1. Estabilidade Computacional: Ao parametrizar a dependência via razões de chances, o modelo evita as restrições de fronteira inerentes às parametrizações de taxas conjuntas, garantindo espaços de probabilidade válidos e estimação estável mesmo quando dados conjuntos completos estão ausentes.
2. Sem Imputação de Dados: A estrutura permite a inclusão direta de estudos que relatam apenas tabelas $2 \times 2$ separadas ou dados conjuntos parciais, eliminando a necessidade das etapas iniciais de imputação de dados exigidas por métodos anteriores (ex: Trikalinos et al., 2014).
3. Simetria: Diferente de abordagens de estratificação (ex: Novielli et al., 2013) onde um teste atua como um estratificador de risco para o outro, este modelo trata ambos os testes de forma simétrica, evitando escolhas arbitrárias em cenários de testes binários.
4. Agnosticismo de Desenho: A estrutura integra naturalmente estudos com padrões de referência imperfeitos, verificação parcial e dados ausentes sem assumir que o padrão de referência é isento de erro.

Resultos
A estrutura foi aplicada a dois estudos de caso:

1. Triagem de Síndrome de Down (Marcadores Ultrassonográficos): Este conjunto de dados exibiu alta dependência condicional (medianas posteriores de razões de chances de 21,83 para não doentes e 61,44 para doentes). Os resultados demonstraram que ignorar essa dependência levou a vieses substanciais: sob uma regra de "todos positivos", a sensibilidade foi subestimada (12,3% vs. 28,3%) e a especificidade superestimada. Sob uma regra de "qualquer positivo", a sensibilidade foi superestimada e a especificidade subestimada.
2. Diagnóstico de Streptococcus do Grupo A (Regra de McIsaac vs. RADT): Este conjunto de dados mostrou dependência condicional fraca ou negligenciável (razões de chances próximas de 1). Consequentemente, as diferenças entre o modelo dependente e modelos assumindo independência foram menos pronunciadas, embora mudanças nas estimativas pontuais para regras compostas ainda tenham sido observadas.

Em ambos os casos, o modelo lidou com sucesso com variadas estruturas de relato (ex: alguns estudos relatando tabelas conjuntas completas, outros apenas tabelas separadas, e outros com padrões de referência imperfeitos) sem imputação de dados.

Significância e Alegações
O artigo alega que sua principal significância reside em fornecer uma estrutura robusta e computacionalmente estável para a metanálise conjunta que não depende de imputação de dados ou da suposição de um padrão de referência isento de erros. Os autores enfatizam que, embora o modelo retenha as características principais da metanálise de DTA padrão, ele é essencial para estimar com precisão o desempenho de testes usados em combinação quando a dependência condicional é substancial.

Os autores notam modestamente que os estudos de caso servem como exemplos ilustrativos das capacidades da estrutura, em vez de guias definitivos para a tomada de decisão clínica, particularmente dada a idade dos dados de Síndrome de Down e os critérios de inclusão específicos da revisão original de McIsaac. Eles reconhecem limitações, incluindo a complexidade de estender o modelo para mais de dois testes e a necessidade de codificação manual de verossimilhanças customizadas para novos desenhos de estudo, sugerindo que o desenvolvimento de software amigável ao usuário é um passo futuro necessário para maior acessibilidade.