Residual-on-Residual Regression as a Tool for Effect Estimation in Observational Data

Resumo Técnico: Regressão Resíduo-sobre-Resíduo como uma Ferramenta para Estimativa de Efeitos em Dados Observacionais

Problema
Pesquisadores frequentemente utilizam dados observacionais para estimar efeitos de exposição causais, mas modelos de regressão paramétricos padrão costumam falhar em configurações de alta dimensão, onde o número de potenciais confundidores é grande em relação ao tamanho da amostra. Nesses contextos, a especificação correta de formas funcionais e interações é difícil, e a má especificação pode introduzir vieses que as análises de sensibilidade padrão podem não detectar. Embora algoritmos de aprendizado de máquina (ML) ofereçam alternativas adaptativas aos dados para modelar relações complexas de confundidores, eles tipicamente otimizam uma função de perda com um compromisso entre viés e variância (bias-variance tradeoff). Se não forem contabilizados, o viés introduzido por métodos flexíveis de ML pode degradar o desempenho de estimadores causais singularmente robustos ingênuos.

Embora a teoria da eficiência semiparamétrica tenha produzido estimadores duplamente robustos, como o Peso Inverso de Probabilidade Aumentado (AIPW) e a Estimativa de Máxima Verossimilhança Direcionada (TMLE), esses métodos não são isentos de limitações. Especificamente, eles podem ser altamente sensíveis até mesmo a pequenas violações da suposição de positividade (por exemplo, quando os tamanhos de amostra são insuficientes para povoar todos os estratos de confundidores com indivíduos expostos e não expostos). Além disso, aplicar tanto o TMLE quanto o AIPW ao mesmo conjunto de dados pode gerar resultados divergentes, criando incerteza sobre qual estimativa confiar.

Metodologia
O artigo propõe e avalia a Regressão Resíduo-sobre-Resíduo, um método fundamentado no trabalho de Robinson (1988) e popularizado na econometria, como uma alternativa estável para estimar efeitos médios de tratamento (ATE) dentro de um arcabouço de modelo parcialmente linear.

A abordagem opera sob a especificação:
$$Y = \psi A + g(W) + \epsilon$$
onde $Y$ é o desfecho, $A$ é a exposição, $W$ é um conjunto de confundidores, $\psi$ é o efeito constante do tratamento e $g(W)$ é uma função não paramétrica não especificada. Diferente da regressão padrão, este modelo assume uma relação linear entre a exposição e o desfecho, mas deixa a relação entre o confundidor e o desfecho flexível.

A estimação procede em três etapas:

1. Estimação de Nuisance (Variáveis de Confusão): Ajustar modelos não paramétricos (por exemplo, usando ensembles de Super Learner) para estimar a média condicional do desfecho dado os confundidores, $\hat{E}[Y|W]$, e a média condicional da exposição dado os confundidores, $\hat{E}[A|W]$.
2. Construção de Resíduos: Calcular os resíduos tanto para o desfecho ($\tilde{Y} = Y - \hat{E}[Y|W]$) quanto para a exposição ($\tilde{A} = A - \hat{E}[A|W]$).
3. Estimação Final: Estimar $\psi$ regredindo $\tilde{Y}$ sobre $\tilde{A}$ usando um estimador de Mínimos Quadrados Ordinários (OLS) sem intercepto.

Para garantir inferência válida e robustez, os autores empregam validação fora da amostra (cross-fitting) para evitar o sobreajuste (overfitting) nos modelos de nuisance. A estimativa de variância utiliza o estimador de variância robusto HC3 (sanduíche), que corresponde à variância empírica da função de influência ortogonal de Neyman do estimador.

Aplicação Empírica e Resultados de Simulação
Os autores aplicaram este método a dados do estudo Nulliparous Pregnancy Outcomes Study: Monitoring Mothers-to-Be (nuMoM2b) ($n=7.923$) para estimar a associação entre a densidade de ingestão de vegetais e a pré-eclâmpsia.

• Achados Empíricos: A regressão resíduo-sobre-resíduo, o AIPW e o TMLE produziram estimativas concordantes, todas indicando uma modesta redução no risco de pré-eclâmpsia associada à alta ingestão de vegetais. A abordagem resíduo-sobre-resíduo produziu uma diferença de risco ajustada de -1,49 por 100 participantes (IC 95%: -2,94, -0,03), comparável ao AIPW (-0,97) e ao TMLE (-1,15).

Um estudo de simulação de Monte Carlo ($n=500$, 10.000 repetições) comparou as propriedades de amostra finita da regressão resíduo-sobre-resíduo contra AIPW, TMLE e um modelo OLS linear-aditivo mal especificado.

• Simulações Primárias (Positividade Atendida): Quando o efeito real era constante e as relações dos confundidores eram não lineares, os três estimadores duplamente robustos foram essencialmente não viesados, com cobertura de intervalo de confiança próxima à nominal. Eles superaram substancialmente o modelo OLS paramétrico mal especificado, que exibiu viés severo e colapso de cobertura.
• Testes de Estresse de Positividade: Em cenários com violações de positividade induzidas (onde os escores de propensão aproximavam-se de 0 ou 1), a regressão resíduo-sobre-resíduo demonstrou maior estabilidade. Enquanto o RMSE do AIPW quadruplicou e a cobertura do TMLE caiu para 88,7% em níveis de violação severa, a regressão resíduo-sobre-resíduo permaneceu essencialmente invariante em termos de viés, precisão e cobertura. Essa estabilidade é atribuída ao fato de o método depender da residualização da exposição em vez de inverter os escores de propensão, evitando a instabilidade associada a pesos extremos.

Principais Contribuições e Significância
O artigo argumenta que a regressão resíduo-sobre-resíduo oferece uma ferramenta prática, interpretável e computacionalmente simples para inferência causal que complementa o AIPW e o TMLE. Sua significância reside em várias áreas:

1. Estabilidade sob Violações de Positividade: Ao contrário do AIPW e do TMLE, que dependem do peso inverso da probabilidade, a regressão resíduo-sobre-resíduo não requer a inversão do escore de propensão. Isso a torna mais robusta quando a suposição de positividade é fraca ou violada, um problema comum em campos como a epidemiologia nutricional.
2. Estratégia de Triangulação: Como o método compartilha propriedades de dupla robustez com o AIPW e o TMLE, mas utiliza um mecanismo de estimação diferente, ele serve como uma valiosa ferramenta de triangulação. A discordância entre esses estimadores pode sinalizar dependência do modelo ou violações das suposições subjacentes, exigindo investigação adicional.
3. Interpretabilidade e Implementação: O método produz um coeficiente de forma fechada e erro padrão robusto, tornando-o fácil de implementar em softwares padrão. Ele fornece uma estimativa direta de um efeito de tratamento constante sob a suposição de modelo parcialmente linear.

Os autores observam que a interpretabilidade do estimador como um ATE depende da suposição de um efeito de tratamento constante. Se houver heterogeneidade de efeito, o estimador converge para uma média ponderada pela variância em vez de um ATE simples. No entanto, os autores sugerem que, em cenários onde a suposição de efeito constante é plausível, a regressão resíduo-sobre-resíduo fornece uma alternativa estável, eficiente e robusta aos métodos duplamente robustos existentes.