Scarless SARS-CoV-2 Genome Engineering and Variant Analysis

Os vírus estão em constante mudança e, quando o fazem, os medicamentos concebidos para os deter podem, por vezes, perder a sua eficácia. Para os cientistas que estudam estes invasores microscópicos, o objetivo é compreender exatamente como um vírus funciona e como poderá superar um fármaco, mas fazê-lo com as versões mais perigosas do vírus exige laboratórios de alta segurança aos quais poucos têm acesso. Para estudar estas ameaças de forma segura, os investigadores utilizam frequentemente um truque inteligente: constroem uma versão do vírus que é enfraquecida, ou atenuada, de modo a que não possa causar doenças graves nas pessoas, mas que ainda se comporte de forma suficientemente semelhante ao original para ser útil. Esta abordagem permite-lhes testar novos tratamentos e observar como o vírus evolui sem os riscos extremos associados ao manuseamento das estirpes selvagens totalmente infeciosas. A chave deste método é ter uma forma precisa de editar o código genético do vírus, alterando uma única letra aqui ou ali para ver como isso afeta a capacidade do vírus de sobreviver ou de resistir à medicação.

Num estudo recente, os investigadores desenvolveram uma forma refinada de criar estes vírus enfraquecidos e utilizaram-na para testar a eficácia dos fármacos atuais contra mudanças específicas encontradas na variante Omicron do SARS-CoV-2. Começaram com uma versão segura e enfraquecida do vírus que tinha sido engenheirada para carecer de certas proteínas auxiliares, tornando-a muito menos perigosa de manusear. Utilizando uma técnica que permite uma edição precisa e limpa do código genético, sem deixar para trás quaisquer marcadores extra, os cientistas substituíram um único bloco de construção na ferramenta principal de corte de proteínas do vírus. Esta mudança específica fez com que o vírus enfraquecido se parecesse mais com a variante Omicron, que é a versão do vírus que tem estado a circular amplamente. Ao fazer com que este vírus se parecesse mais com a ameaça do mundo real, a equipa criou um modelo mais seguro para testar a eficácia dos fármacos antivirais em detê-lo.

Quando os investigadores testaram medicamentos aprovados neste novo vírus modificado, descobriram que os resultados eram muito claros e mensuráveis. Analisaram quanto de um fármaco era necessário para impedir o crescimento do vírus, uma forma padrão de medir a força de um medicamento. Descobriram que um fármaco, o nirmatrelvir, se tornou cinquenta vezes mais eficaz a deter o vírus quando pareado com outra substância que bloqueia um sistema de transporte específico nas células humanas. Este sistema de transporte, conhecido como P-Glicoproteína, atua normalmente como um porteiro que bombeia os fármacos para fora das células antes que possam funcionar; quando os investigadores bloquearam este porteiro, o fármaco permaneceu dentro da célula por mais tempo e funcionou muito melhor. No entanto, descobriram que um fármaco diferente, o ensitrelvir, não precisava desta ajuda e funcionava tão bem por si só, mostrando que diferentes medicamentos interagem com as células do corpo de formas muito distintas.

O sistema também se revelou útil para detetar como o vírus poderá desenvolver resistência a estes tratamentos. Os investigadores introduziram uma mudança específica no código genético do vírus que sabiam que tornaria mais difícil o funcionamento do fármaco ensitrelvir. Quando testaram o fármaco contra este vírus alterado, ele tornou-se, de facto, menos eficaz, confirmando que esta mudança específica poderia comprometer o poder do medicamento. Esta capacidade de criar e testar de forma segura estas versões específicas e resistentes a fármacos do vírus significa que os cientistas podem estudar como o vírus pode evoluir para contornar os tratamentos sem nunca precisarem de manusear o tipo selvagem perigoso e totalmente infecioso. Ao combinar um vírus enfraquecido e seguro com um método para realizar alterações genéticas precisas, os investigadores forneceram uma forma fiável de observar como o vírus se comporta e quão bem os nossos medicamentos resistem, oferecendo um caminho mais claro para compreender e combater variantes futuras.