Predicting radiological severity of pulmonary tuberculosis in children: an assessment of the WHO-criteria and novel prediction scores on an individual participant dataset

Resumo Técnico: Predição da Gravidade Radiológica da Tuberculose Pulmonar em Crianças

Definição do Problema
A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda um regime antituberculoso abreviado de 4 meses para crianças com tuberculose (TB) pulmonar não grave, uma estratégia validada pelo ensaio SHINE. No entanto, os critérios de elegibilidade para este regime dependem da exclusão de doença radiologicamente grave, tipicamente confirmada via radiografia de tórax (RXC). Em muitos contextos de recursos limitados, o acesso à RXC é indisponível. A OMS propôs critérios de elegibilidade alternativos ("critérios da OMS") para contextos sem RXC, baseados em sintomas clínicos e no status de testes bacteriológicos. Contudo, estes critérios baseiam-se em consenso de especialistas em vez de evidência empírica, levantando preocupações sobre a sua capacidade de identificar com precisão crianças com doença grave que requerem o regime padrão de 6 meses. O risco de classificação incorreta pode levar ao subtratamento (levando a desfechos desfavoráveis) ou ao sobretratamento (aumentando a toxicidade medicamentosa e os custos). Existe uma necessidade crítica de avaliar a acurácia diagnóstica destes critérios existentes e de desenvolver pontuações de predição clínica baseadas em dados para apoiar decisões de tratamento na ausência de radiologia.

Metodologia
Este estudo utilizou um Conjunto de Dados de Participantes Individuais (IPD) do projeto Decide-TB, agregando dados de quatro estudos diagnósticos (RaPaed-TB, Umoya, TB-Speed HIV e TB-Speed Decentralisation) em oito países. A análise final incluiu 2.383 crianças, das quais 633 preencheram os critérios de inclusão para a avaliação do regime de 4 meses (idades entre 3 meses e 10 anos, excluindo aquelas com apresentações clínicas graves como desnutrição aguda grave ou HIV avançado).

• Padrão de Referência: A gravidade radiológica foi determinada por um único especialista pediátrico em TB independente, revisando as RXCs basais. "Radiologicamente não grave" foi definido como RXCs normais ou anormalidades específicas (ex: linfadenopatia unilateral, consolidação de lobo único sem cavidades). "Radiologicamente grave" incluiu doença multilobar, cavidades, padrões miliar, obstrução das vias aéreas ou complicações pleurais.
• Avaliação dos Critérios da OMS: A acurácia diagnóstica dos critérios da OMS (com e sem testes bacteriológicos) foi avaliada contra o padrão de referência de RXC do especialista. Sensibilidade e especificidade foram calculadas utilizando bootstrapping (1.000 iterações).
• Desenvolvimento de Pontuação de Predição: Foram desenvolvidos dois modelos de regressão logística multivariável com interceptos aleatórios (para considerar a heterogeneidade dos estudos):
  • Modelo 1 (Pontuação 1): Incluiu 11 preditores clínicos mais resultados de testes bacteriológicos (Xpert MTB/RIF ou resultados semiquantitativos de Ultra ou microscopia de escarro).
  • Modelo 2 (Pontuação 2): Incluiu os mesmos 11 preditores clínicos, mas excluiu os testes bacteriológicos.
  • Os preditores incluíram idade, sexo, peso/Z-score de IMC-para-idade, duração da tosse, duração da febre, histórico de exposição à TB, status de HIV, suores noturnos, linfadenopatia, taquicardia e taquipneia.
  • Os modelos foram validados internamente usando reamostragem por bootstrap. Os coeficientes foram convertidos em sistemas de pontuação inteiros (Pontuação 1 e Pontuação 2) com uma sensibilidade alvo de ≥70% para minimizar casos graves perdidos.
• Análise: O desempenho diagnóstico (sensibilidade, especificidade, AUROC) foi avaliado para os critérios da OMS e para as novas pontuações em vários subgrupos (idade, status de HIV, status nutricional, histórico de exposição).

Principais Resultados

• Características da População: Das 633 crianças analisadas, 26,6% (168/633) preencheram os critérios iniciais de elegibilidade para o regime de 4 meses. Destas, 18,3% (116/633) apresentaram doença radiologicamente grave após revisão do especialista.
• Desempenho dos Critérios da OMS:
  • Com Teste Bacteriológico: A sensibilidade foi de 30,1% (IC 95%: 20,3–40,2%) e a especificidade foi de 83,4% (IC 95%: 80,2–86,4%).
  • Sem Teste Bacteriológico: A sensibilidade caiu para 21,7% (IC 95%: 10,4–34,5%) com uma especificidade de 81,9% (IC 95%: 78,8–84,9%).
  • Os critérios mostraram sensibilidade consistentemente baixa em subgrupos, particularmente em crianças de 2 a 5 anos e naquelas com histórico de exposição à TB.
• Desempenho das Pontuações Desenvolvidas:
  • Pontuação 1 (Com Bacteriologia): Alcançou uma sensibilidade de 41,1% (IC 95%: 32,4–49,5%) e especificidade de 77,3% (IC 95%: 73,6–80,8%). A AUROC com otimismo corrigido foi de 0,708.
  • Pontuação 2 (Sem Bacteriologia): Alcançou uma sensibilidade de 30,9% (IC 95%: 22,6–40,4%) e especificidade de 83,0% (IC 95%: 79,5–86,3%). A AUROC com otimismo corrigido foi de 0,676.
• Risco de Subtratamento: Utilizando os critérios da OMS com bacteriologia, 78,4% (91/116) das crianças com doença grave foram incorretamente classificadas como elegíveis para o regime de 4 meses (risco de subtratamento). Este valor melhorou para 58,6% (68/116) ao utilizar a Pontuação 1. Sem bacteriologia, o risco de subtratamento foi de 90,5% com os critérios da OMS e de 68,9% com a Pontuação 2.

Principais Contribuições

1. Primeira Avaliação Empírica: Este é o primeiro estudo a avaliar empiricamente a acurácia diagnóstica dos critérios de elegibilidade da OMS para o regime de 4 meses em contextos sem RXC, revelando limitações significativas na sua capacidade de detetar doença grave.
2. Desenvolvimento de Pontuações de Predição: Os autores desenvolveram e validaram duas novas pontuações de predição clínica (Pontuação 1 e Pontuação 2) desenhadas para complementar os Algoritmos de Decisão de Tratamento (ADT) da OMS em contextos de recursos limitados.
3. Quantificação do Risco: O estudo quantifica o risco substancial de subtratamento associado aos atuais protocolos, demonstrando que, embora as novas pontuações melhorem a sensibilidade em relação aos critérios da OMS, elas permanecem insuficientes para um uso isolado fiável.

Significância e Alegações
O artigo conclui que, embora as pontuações desenvolvidas demonstrem melhor sensibilidade do que os atuais critérios da OMS, o seu desempenho geral permanece subótimo para identificar de forma fiável crianças com tuberculose radiologicamente grave baseando-se apenas em características clínicas. Os autores afirmam que a implementação do regime de 4 meses na ausência de infraestrutura adequada de RXC continua a ser um desafio. Eles enfatizam que a abordagem atual baseada em dados não pode substituir totalmente a necessidade de avaliação radiológica. Consequentemente, o artigo defende o melhor acesso a RXC acessível e viável em contextos de recursos limitados e sugere que ferramentas de deteção auxiliadas por computador ou mais investigação em métodos alternativos de classificação de gravidade são necessários para implementar com segurança regimes abreviados sem radiologia. Os autores alertam que as suas descobertas destacam a necessidade de um acompanhamento clínico cuidadoso e não apoiam a adoção imediata e generalizada destas pontuações como um substituto definitivo para a RXC na prática atual.