Continuous calcimimetic use with erythropoiesis-stimulating agent co-administration within a target hemoglobin range is associated with lower mortality in dialysis patients

Resumo Técnico: Uso Contínuo de Calcimimético com Coadministração de ESA em Pacientes em Diálise

Definição do Problema
A hiporresponsividade aos agentes estimuladores da eritropoiese (ESA) é um fator de risco conhecido para o aumento da mortalidade em pacientes em hemodiálise (HD). O hiperparatireoidismo secundário (SHPT) está intimamente ligado à hiporresponsividade ao ESA, uma vez que os níveis elevados de paratormônio (PTH) podem inibir a síntese de eritropoetina e suprimir a hematopoiese. Embora se saiba que os calcimiméticos reduzem os níveis de PTH e potencialmente melhoram a responsividade ao ESA, o impacto específico do uso contínuo de calcimiméticos na mortalidade em pacientes que recebem terapia contínua com ESA dentro de uma faixa alvo de hemoglobina (Hb) não havia sido totalmente elucidado. Além disso, permanecia incerto se subgrupos específicos de pacientes — definidos por dosagem de ESA, idade, histórico de doença cardiovascular (DCV), índice de massa corporal (IMC) e inflamação — derivam benefícios diferenciais de sobrevivência desta coadministração.

Metodologia
Este estudo empregou um delineamento retrospectivo, com pareamento por escore de propensão (PSM), envolvendo 366 pacientes em manutenção de diálise de sete instalações na Província de Tokushima, Japão, registrados até 1º de julho de 2017.

• Definição da Coorte: Os pacientes foram selecionados se fossem usuários contínuos de ESA (Hb 9,0–11,9 g/dL) nos três meses anteriores. Eles foram estratificados em "usuários contínuos de calcimiméticos" (n=96) e "não usuários contínuos de calcimiméticos" (n=270). "Contínuo" foi definido como a condição persistente pelos 3 meses anteriores.
• Critérios de Exclusão: Pacientes foram excluídos se apresentassem uso inconsistente de ESA ou calcimimético, níveis de Hb fora da faixa de 9,0–11,9 g/dL, utilizassem modalidades de purificação sanguínea além de HD ou online hemodiafiltração (OHDF), ou tivessem dados de covariáveis ausentes.
• Pareamento por Escore de Propensão: Um pareamento de vizinho mais próximo 1:1 (caliper 0,2) foi realizado utilizando 20 covariáveis, incluindo idade, sexo, tempo de diálise (vintage), diabetes, histórico de DCV, dose equivalente de ESA, Kt/V, $\beta_2$-microglobulina, albumina, IMC, taxa de catabolismo proteico normalizada (nPCR) e marcadores de metabolismo mineral (Ca, P, PTH).
• Análise Estatística: O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas em 2 anos. A sobrevivência foi analisada por curvas de Kaplan–Meier com o teste de log-rank. Para abordar desequilíbrios residuais pós-pareamento, um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foi ajustado para as covariáveis que permaneceram estatisticamente diferentes entre os grupos (idade, tempo de diálise, diabetes, dose de ESA, nPCR, P e PTH). Análises estratificadas foram conduzidas com base em limiares de dose de ESA, idade mediana, histórico de DCV, IMC e níveis de hs-CRP.
• Censura: Os pacientes foram censurados anualmente se apresentassem mudanças nos níveis de Hb, uso de ESA/calcimimético, modalidade de diálise ou perda de albumina, ou se fossem transferidos para outro hospital.

Principais Resultados

• Mortalidade Geral: Após o pareamento por escore de propensão, os usuários contínuos de calcimiméticos exibiram mortalidade por todas as causas significativamente menor em 2 anos comparado aos não usuários (Teste log-rank, $P=0,001$). A análise de regressão de Cox ajustada confirmou este achado, mostrando um hazard ratio significativamente menor para os usuários (HR Ajustado: 0,226, 95% CI: 0,058–0,889, $P=0,033$).
• Análise Estratificada: Benefícios de sobrevivência significativos para usuários de calcimiméticos foram observados em subgrupos específicos:
  • Pacientes com dose equivalente de EPO $\ge$ 9.000 IU/semana.
  • Pacientes com idade $\ge$ 68 anos.
  • Pacientes com histórico de doença cardiovascular.
  • Pacientes com IMC < 20 kg/m², $\ge$ 18,5 kg/m², $\ge$ 20 kg/m² e $\ge$ 22 kg/m².
  • Pacientes com hs-CRP $\ge$ 0,3 mg/dL.
  • Pacientes com critérios combinados de IMC < 22 kg/m² e/ou hs-CRP $\ge$ 0,3 mg/dL.
• Dinâmica de Inflamação e IMC: Em pacientes com hs-CRP basal $\ge$ 0,3 mg/dL, os usuários de calcimiméticos mostraram uma diminuição significativa nos níveis de hs-CRP após um ano, enquanto os não usuários não mostraram. Em pacientes com IMC basal $\ge$ 20 kg/m², ambos os grupos mostraram uma diminuição do IMC ao longo de dois anos; no entanto, no subgrupo com IMC < 20 kg/m², o uso de calcimiméticos pareceu prevenir o declínio no IMC observado nos não usuários.
• Características Basais: Pós-pareamento, os usuários de calcimiméticos eram significativamente mais jovens, possuíam maior tempo de diálise, menor prevalência de diabetes e DCV, e menor pressão arterial sistólica em comparação aos não usuários. No entanto, os usuários apresentavam nPCR, albumina, fosfato e níveis de PTH significativamente mais altos.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que o uso contínuo de calcimiméticos em pacientes em diálise que recebem terapia contínua com ESA dentro de uma faixa alvo de Hb está associado à redução da mortalidade por todas as causas. O estudo sugere que este benefício de sobrevivência é particularmente pronunciado em pacientes idosos, aqueles com histórico de doença cardiovascular, aqueles que requerem doses altas de ESA e aqueles que exibem sinais de desnutrição proteico-energética (baixo IMC) ou inflamação.

O artigo postula que os calcimiméticos podem melhorar a sobrevivência ao mitigar a hiporresponsividade ao ESA através da redução do PTH e ao potencialmente neutralizar os efeitos negativos da inflamação e da perda de peso. Os autores observam que, embora os calcimiméticos ativem o receptor de detecção de cálcio (CaSR), o que pode teoricamente modular a inflamação, os dados clínicos neste estudo sugerem que eles podem reduzir o hs-CRP em pacientes inflamados e prevenir a perda de peso naqueles com baixo IMC.

O estudo conclui que a administração de calcimiméticos é importante para pacientes idosos com altas necessidades de ESA, histórico de DCV ou PEW (desnutrição proteico-energética)/PEW. Também sugere um potencial benefício de sobrevivência em certos subgrupos de alto risco não idosos, embora isso exija uma interpretação cautelosa devido à natureza exploratória da análise de subgrupo.

Limitações
Os autores reconhecem diversas limitações:

1. Tamanho da Amostagem: O número relativamente pequeno de pacientes em comparação com estudos de bases de dados nacionais, levando a uma baixa razão de eventos por variável.
2. Desequilíbrio Residual: Apesar do PSM, algumas covariáveis permaneceram desequilibradas, necessitando de ajuste no modelo de Cox.
3. Delineamento do Estudo: Como um estudo observacional retrospectivo, a causalidade não pode ser definitivamente estabelecida.
4. Generalização: A falta de análises separadas para diferentes modalidades de diálise (HD vs. OHDF) e a ausência de dados de função renal residual.
5. Poder Estatístico: O pequeno número de eventos em certos subgrupos limita a precisão das estimativas, tornando os achados exploratórios em vez de definitivos.