Structured postmortem genetic counselling and testing in sudden unexpected death among young adults in the Netherlands: Results and implications regarding hereditary risk

Resumo Técnico: Aconselhamento Genético e Testagem Pós-Morte Estruturados na Morte Súbita Inesperada (Procedimento NODOV)

Definição do Problema
A morte súbita inesperada (MSI) em adultos jovens (dos 18 aos 45 anos) continua a ser um desafio clínico e forense crítico. Embora a autópsia convencional seja o padrão-ouro para determinar a causa da morte, ela falha em identificar uma causa em aproximadamente 30–40% dos casos, particularmente aqueles classificados como Síndrome de Morte Arrítmica Súbita (SMAS). Nestes casos "autópsia-negativos", a etiologia subjacente é frequentemente um distúrbio cardiovascular hereditário oculto (ex: canalopatias ou cardiomiopatias). Sem um diagnóstico definitivo, os parentes sobreviventes enfrentam incerteza quanto à causa da morte e permanecem em risco de condições hereditárias não detectadas, o que pode levar a mortes súbitas evitáveis na família. Estudos anteriores sugerem que a testagem genética pós-morte pode identificar variantes patogênicas em cerca de 22% dos casos de MSI, mas a integração dessa testagem com o aconselhamento genético estruturado num quadro nacional padronizado requer avaliação.

Metodologia
Este estudo de coorte prospectivo multicêntrico, realizado nos Países Baixos entre setembro de 2022 e outubro de 2025, avaliou o procedimento NODOV (Nader Onderzoek DoodsOorzaak Volwassenen). O estudo incluiu 100 indivíduos, com idades entre 18 e 45 anos, que sofreram morte súbita e inesperada de origem presumivelmente natural.

O protocolo de investigação seguiu uma abordagem multidisciplinar estruturada:

1. Triagem Inicial: Todos os casos foram submetidos a análise toxicológica, imagem por tomografia computadorizada (TC) e autópsia convencional.
2. Seleção para Análise Genética: O aconselhamento genético e a testagem foram oferecidos aos parentes de primeiro grau em 50 casos onde as modalidades convencionais ou falharam em estabelecer uma causa de morte ou indicaram um potencial distúrbio cardiovascular hereditário (ex: sinais de cardiomiopatia, enfarte do miocárdio ou morte inexplicável).
3. Aconselhamento Genético Pré-teste: Antes da testagem, um conselheiro genético revisou o histórico médico e familiar do falecido, discutiu potenciais resultados e obteve o consentimento.
4. Estratégia de Testagem Genética:
   • Fonte de Amostra: O DNA foi extraído de tecido esplénico fresco ou preservado em parafina obtido durante a autópsia.
   • Técnica: As análises moleculares utilizaram principalmente o Sequenciamento do Exoma Completo (WES), filtrado contra painéis de genes direcionados (arritmia, cardiomiopatia, dislipidemia e painéis direcionados pelo fenótipo).
   • Seleção Guiada pelo Fenótipo: A seleção do painel de genes foi adaptada com base nos achados da autópsia, mecanismos de doença suspeitos e histórico familiar. Em casos selecionados com variantes familiares conhecidas ou parentes sobreviventes afetados, a testagem focou-se em variantes específicas ou incluiu análise de variante de número de cópias (CNV) não possível no DNA do tecido.
   • Classificação: As variantes foram classificadas de acordo com as diretrizes do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).
5. Aconselhamento Pós-teste: Os resultados foram comunicados às famílias, seguidos de recomendações personalizadas para rastreio clínico e testagem em cascata para parentes em risco.

Resultos Principais

• Sucesso da Testagem: A testagem genética foi realizada com sucesso em 46 das 50 famílias elegíveis (92%).
• Rendimento Diagnóstico: Foram identificadas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 6 de 46 casos (13,0%).
  • Genes Identificados: CACNA1C, BAG3, MYBPC3, LDL-R, KCNJ2 e PKD1.
  • Correlação com a Autópsia:
    • Dois casos com genes de canalopatia (CACNA1C, KCNJ2) foram autópsia-negativos.
    • Dois casos com genes de cardiomiopatia (BAG3, MYBPC3) apresentaram sinais visíveis de cardiomiopatia na autópsia.
    • Um caso com LDL-R (hipercolesterolemia familiar) apresentou doença arterial coronária (DAC) significativa.
    • Um caso com PKD1 (doença renal poliquística) apresentou rins, fígado poliquísticos e um aneurisma cerebral.
  • Variantes de Significado Incerto (VUS): Três casos adicionais resultaram em VUS.
• Recomendações Familiares:
  • Para as 6 famílias com diagnóstico genético positivo, foram recomendadas a testagem genética em cascata e o seguimento clínico específico.
  • Para as 43 famílias sem um diagnóstico genético (genes elusivos), um geneticista clínico forneceu aconselhamento personalizado baseado nos achados da autópsia e nas diretrizes clínicas. As recomendações variaram desde uma avaliação cardiovascular/vascular extensa única (para casos autópsia-negativos) até à gestão periódica do risco cardiovascular (para DAC de genes elusivos) ou seguimento especializado (para casos autópsia-positivos).
• Impacto do Aconselhamento: O aconselhamento pré-teste foi fundamental para orientar as estratégias de testagem, como a identificação de famílias onde a testagem de parentes primeiro permitiu a confirmação de uma variante no tecido do falecido posteriormente.

Significância e Alegações
O artigo defende que o procedimento NODOV representa um avamento significativo na investigação da morte súbita inesperada em adultos jovens ao integrar a autópsia molecular com o aconselhamento genético estruturado. Os autores alegam várias contribuições fundamentais:

1. Valor Diagnóstico Complementar: O estudo demonstra que a testagem genética pós-morte fornece informações diagnósticas críticas mesmo quando a autópsia convencional é negativa (rendimento de 15,4% em casos autópsia-negativos neste coorte), apoiando o papel complementar das investigações moleculares.
2. Estrutura Multidisciplinar Estruturada: A integração de toxicologia, imagem, autópsia e genética num único procedimento padronizado (NODOV) melhora a determinação da causa da morte e identifica distúrbios cardiovasculares hereditários que permaneceriam indetectados.
3. Potencial Preventivo: Ao combinar a avaliação pós-morte abrangente com a testagem genética direcionada pelo fenótipo, o procedimento facilita o rastreio em cascata direcionado e o seguimento clínico individualizado para os parentes sobreviventes. Esta abordagem visa reduzir a morbidade e a mortalidade em famílias em risco através da deteção precoce e gestão.
4. Acessibilidade Ética e Socioeconómica: O estudo destaca a importância de remover barreiras financeiras (fornecendo serviços gratuitamente ou via seguro) e garantir a participação voluntária com plena autonomia, aumentando assim a representatividade da coorte e a integridade ética da investigação.

Os autores concluem que, embora o rendimento diagnóstico (13%) tenha sido inferior a algumas estimativas amplas anteriores (22,1%), isto pode refletir uma seleção de casos mais precisa e direcionada pelo fenótipo e a inclusão de causas toxicológicas. Eles afirmam que o procedimento NODOV estende eficazmente o âmbito da investigação pós-morte, indo além do estabelecimento de uma causa de morte para permitir estratégias preventivas para as famílias, apoiando a inclusão do aconselhamento genético e da testagem como componentes integrais das investigações padrão de MSI.