Risk Factors for Kidney Impairment in Pediatric Nephrolithiasis and Nephrocalcinosis: A Single-Center Experience

Resumo Técnico: Fatores de Risco para Comprometimento Renal na Nefrolitíase e Nefrocalcinose Pediátrica

Definição do Problema
A nefrolitíase (NL), a nefrocalcinose (NC) e a microlitíase (ML) pediátricas são reconhecidas cada vez mais como preocupações significativas de saúde pública, com taxas de incidência crescentes em vários países. Embora se saiba que estas condições aumentem o risco de doença renal crónica (DRC), os fatores específicos que impulsionam a disfunção renal e o seu impacto relativo nos desfechos renais em crianças permanecem incompletamente compreendidos. A literatura existente sugere que as anormalidades metabólicas e as predisposições genéticas desempenham papéis críticos, mas a interação entre fatores metabólicos, mutações genéticas, achados de ultrassonografia e características demográficas na previsão do comprometimento renal requer maior esclarecimento. Este estudo visa identificar os fatores de risco para lesão renal numa coorte de um único centro de pacientes pediátricos e avaliar o seu impacto na função renal.

Metodologia
Os autores realizaram um estudo observacional ambispectivo no Hospital Especializado para Tratamento Ativo de Doenças Infantis "Prof. Ivan Mitev", em Sófia, Bulgária, envolvendo 176 pacientes pediátricos diagnosticados com NL, NC ou ML entre janeiro de 2020 e dezembro de 2024.

• Recolha de Dados: Dados clínicos, laboratoriais e de imagem foram extraídos dos registos médicos. As variáveis analisadas incluíram idade, sexo, histórico familiar, anormalidades metabólicas (hipercalciúria, hiperoxalúria, hiperuricosúria, hipocitratúria), testes genéticos e achados de ultrassonografia.
• Avaliação Metabólica: A hipercalciúria foi avaliada através da recolha de urina de 24 horas (padrão-ouro) ou da relação cálcio-creatinina na urina pontual (spot urine). A excreção de citrato, oxalato e ácido úrico foi medida sempre que possível, embora a disponibilidade de dados tenha sido limitada pela viabilidade das recolhas de 24 horas e pelo custo dos testes laboratoriais externos.
• Análise Genética: A análise genética foi realizada para pacientes com suspeita de formas hereditárias da doença.
• Função Renal: A função renal foi avaliada utilizando a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada através da fórmula de Schwartz modificada (2007). Os pacientes foram categorizados de acordo com os estágios da DRC da KDIGO. A função renal reduzida foi definida como uma TFGe abaixo dos valores de referência adequados para a idade.
• Análise Estatística: As associações entre os fatores de risco e a redução da TFGe foram avaliadas utilizando testes de qui-quadrado ou testes exatos de Fisher para variáveis categóricas e testes paramétricos/não paramétricos para variáveis contínuas. A regressão logística binária multivariada foi empregada para identificar preditores independentes. Um modelo preditivo foi desenvolvido e validado utilizando a análise da curva de Característica de Operação do Recetor (ROC).

Principais Contribuições e Resultados

1. Prevalência de Fatores de Risco:

   • Anormalidades Metabólicas: Identificadas em 75% da coorte. A hipocitratúria foi a mais frequente (75,7% daqueles testados), seguida pela hiperuricosúria (53,5%), hipercalciúria (43,2%) e hiperoxalúria (33,8%).
   • Genética: Confirmou-se que mutações genéticas foram encontradas em 16,5% dos pacientes. As mutações mais frequentes foram CLDN16 (24,1% das mutações) e CYP24A1 (17,2%). As mutações genéticas foram predominantemente identificadas em lactentes (0–1 ano).
   • Histórico Familiar: Um histórico familiar positivo estava presente em 61,9% dos pacientes.

2. Associações com o Comprometimento Renal:

   • Achados de Ultrassonografia: A nefrocalcinose foi o único achado de ultrassonografia significativamente associado à redução da TFGe (p=0,004). Pacientes com NC apresentaram uma prevalência de redução da TFGe de 62,5%, comparativamente a 12,5% para NL e 25% para ML. O tamanho do cálculo, a hidronefrose e a ecogenicidade parenquimatosa não mostraram associação significativa.
   • Fatores Metabólicos: A hipercalciúria (p=0,022) e a hiperoxalúria (p=0,035) foram significativamente associadas à redução da função renal.
   • Fatores Genéticos: A presença de uma mutação genética confirmada foi fortemente associada à redução da TFGe (p<0,001).
   • Demografia: A idade mais jovem foi associada a um aumento do risco, enquanto o aumento da idade demonstrou um efeito protetor.

3. Modelagem Preditiva:

   • Análise Multivariada: No modelo final de regressão logística multivariada, a mutação genética confirmada permaneceu como o preditor independente mais forte de lesão renal (Rácio de Chances [OR] ≈ 18,5). A idade também foi incluída, mas perdeu significância estatística no modelo ajustado, embora tenha mantido uma tendência protetora.
   • Estratificação de Risco: Um modelo de estratificação de risco foi desenvolvido com base em quatro fatores: mutação genética confirmada, idade ≤3,5 anos, nefrocalcinose e hipercalciúria. Os pacientes foram categorizados em Baixo, Intermédio e Alto risco com base na acumulação destes fatores.
   • Desempenho do Modelo: O modelo preditivo demonstrou uma Área Sob a Curva (AUC) de 0,872, com 88% de sensibilidade e 87% de especificidade num ponto de corte de probabilidade ≥0,124.

Significado e Alegações
O artigo afirma que o comprometimento renal na urolitíase pediátrica é impulsionado principalmente por fatores metabólicos e genéticos subjacentes, e não meramente pela presença de cálculos. O estudo destaca que:

• A nefrocalcinose é um indicador crítico de dano renal estrutural e está fortemente ligada à redução da função renal.
• As mutações genéticas são o preditor independente mais forte de lesão renal, sugerindo que as formas monogénicas da doença seguem um curso clínico mais grave.
• A idade mais jovem é um fator de risco significativo, sendo as mutações genéticas e as anormalidades metabólicas (especificamente a hipercalciúria e a hiperuricosúria) mais prevalentes em lactentes.
• A hiperfiltração (observada em 84,1% da coorte) é proposta não como um achado benigno, mas como um potencial marcador precoce de lesão renal e uma resposta compensatória à disfunção tubular, exigindo um acompanhamento rigoroso a longo prazo.

Os autores concluem que a identificação precoce de pacientes de alto risco através de avaliações metabólicas e genéticas abrangentes é essencial para prevenir a progressão da doença. Eles propõem que o modelo preditivo desenvolvido e os critérios de estratificação de risco podem servir como ferramentas clínicas para otimizar os desfechos renais a longo prazo. O estudo reconhece limitações, incluindo a falta de acompanhamento a longo prazo para confirmar o significado prognóstico da hiperfiltração e a necessidade de validação externa do modelo preditivo em coortes maiores.