The vaginal microbiota varies by self-identified ethnicity and HIV status throughout pregnancy and relates to preterm birth risk in a United Kingdom observational cohort

Declaração do Problema
O parto prematuro (PP) continua sendo um desfecho gestacional adverso crítico, com mulheres grávidas que vivem com HIV (PWLWH) no Reino Unido exibindo taxas de PP significativamente mais altas do que mulheres grávidas sem HIV (PWWH). Pesquisas anteriores estabeleceram uma associação entre o PP e tipos específicos de comunidades de estado vaginal (CSTs) — particularmente o CST IV, de alta diversidade e dominado por anaeróbios, e o CST III, de transição — dentro de uma coorte de PWLWH no Reino Unido. No entanto, essa coorte inicial era composta predominantemente por mulheres que se identificavam como negras, levantando a questão de se as associações observadas entre o microbioma e o HIV eram impulsionadas pelo status do HIV ou pela etnia e seus determinantes sociais associados. Além disso, permanecia incerto como a composição do microbioma vaginal, a inflamação e o risco de PP variam quando estratificados simultaneamente tanto pela etnia autodeclarada (negra vs. branca) quanto pelo status de HIV.

Metodologia
Este estudo apresenta uma análise secundária da coorte observacional do UK HIV Preterm Birth Network (UHPBN), expandida para incluir 103 mulheres fornecendo amostras vaginais no segundo trimestre. A coorte foi estratificada em quatro grupos: mulheres negras com HIV (n=55), mulheres negras sem HIV (n=14), mulheres brancas com HIV (n=15) e mulheres brancas sem HIV (n=19).

• Amostragem e Sequenciamento: Swabs vaginais e fluido cervicovaginal (CVF) foram coletados em três momentos durante o segundo e terceiro trimestres. O estudo utilizou sequenciamento de genes 16S rRNA de leitura longa (PacBio Sequel IIe, V1-V9 completa) para alcançar uma classificação taxonômica de alta resolução.
• Análise do Microbioma: As amostras foram processadas usando DADA2 para inferência de variantes de sequência de amplicons (ASVs) e classificadas em CSTs usando o algoritmo VALENCIA. A diversidade alfa (Chao1) e a diversidade beta (Bray-Curtis) foram calculadas. A análise de abundância diferencial foi realizada usando o pacote ANCOM.
• Perfil de Inflamação: Um subgrupo de participantes forneceu CVF para quantificação de citocinas multiplex (10 citocinas). A Análise de Componentes Principais (PCA) foi usada para derivar um escore de inflamação composto (PC1).
• Dinâmica Longitudinal: Um subgrupo de 95 mulheres forneceu uma segunda amostra, permitindo a análise de transições de CST entre o meio do segundo e o início do terceiro trimestre.
• Abordagem Estatística: As análises foram estratificadas por status de HIV e etnia. Modelos de regressão logística ajustados para idade materna e IMC foram usados para avaliar as chances de atribuição de CST e PP. Os dados de citocinas foram transformados em log, e os testes múltiplos foram corrigidos usando a taxa de falsa descoberta (FDR) de Benjamini–Hochberg.

Resultos Principais

• Composição e Diversidade do Microbioma:

  • Etnia: Mulheres brancas sem HIV exibiram significativamente menor diversidade alfa (Chao1) em comparação com todos os outros subgrupos. Mulheres negras (tanto com HIV quanto sem HIV) apresentaram maior diversidade e uma maior prevalência de CST III (L. iners-dominante) e CST IV (anaeróbio-dominante) em comparação com mulheres brancas sem HIV.
  • Status de HIV: Entre as mulheres brancas, o status de HIV foi associado ao aumento da diversidade alfa e a uma mudança para CST III/IV. Entre as mulheres negras, o status de HIV não alterou significativamente a diversidade alfa ou a distribuição de CST, sugerindo que, neste grupo, fatores além do status de HIV podem impulsionar a composição do microbioma.
  • Táxons Específicos: Mulheres negras mostraram aumento na abundância de Gardnerella vaginalis e Lachnospiraceae BVAB1 (Candidatus Lachnocurria vaginae). O CST IV-A (definido por G. vaginalis e BVAB1) foi exclusivo de mulheres negras grávidas. Por outro lado, mulheres brancas sem HIV foram enriquecidas para L. crispatus.

• Inflamação:

  • As concentrações de citocinas no CVF foram mais altas em mulheres negras (independentemente do status de HIV), seguidas por mulheres brancas com HIV, e mais baixas em mulheres brancas sem HIV.
  • Dentro do grupo CST I+II+V (dominado por Lactobacillus), as mulheres negras com HIV exibiram escores inflamatórios (PC1) significativamente mais altos do que as mulheres brancas sem HIV.
  • Uma correlação positiva moderada foi observada entre a diversidade alfa e a inflamação, sendo esta mais forte dentro do CST IV.

• Dinâmica do Microbioma e PP:

  • Instabilidade de CST: Quase metade (49%) das mulheres negras com HIV experimentou uma transição de CST durante a gravidez, uma taxa significativamente maior do que a dos outros subgrupos combinados (aOR: 2,53).
  • Desfechos de PP: A taxa geral de PP foi de 18,2% em mulheres negras com HIV (10/55), comparada a 7,1% em mulheres negras sem HIV, 5,3% em mulheres brancas sem HIV e 0% em mulheres brancas com HIV.
  • Preditores de Microbioma para PP: Entre as mulheres negras com HIV que apresentaram PP, a maioria foi atribuída ao CST III ou IV na visita inicial. A análise de abundância diferencial revelou que Hoylesella buccalis e Hallella colorans foram significativamente mais abundantes em partos prematuros em comparação com partos a termo.
  • Transições e Risco: Embora a mudança geral de CST tenha apresentado tendência de aumento no risco de PP, as transições especificamente entre CST III e CST IV foram fortemente associadas ao PP em mulheres negras com HIV (aOR: 7,75).

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este é o primeiro estudo no Reino Unido a examinar a dinâmica taxonômica e inflamatória vaginal durante a gravidez em uma coorte estratificada por ambos a etnia autodeclarada e o status de HIV. O estudo destaca que:

1. A etnia é um estratificador crítico: O microbioma vaginal e os perfis inflamatórios variam significativamente por etnia, com mulheres negras exibindo maior diversidade e inflamação, independentemente do status de HIV. Isso sugere que fatores socioeconômicos e estruturais associados à etnia podem desempenhar um papel maior do que o status do HIV isoladamente na modelagem do microbioma de mulheres negras grávidas no Reino Unido.
2. O HIV impacta o microbioma de mulheres brancas: Em mulheres brancas, a infecção pelo HIV está associada a uma mudança para CSTs de alta diversidade e aumento da inflamação, apoiando um papel direto do HIV na condução da disbiose vaginal nesta demografia.
3. Transições específicas impulsionam o risco: A instabilidade do microbioma, particularmente as transições entre CST III e CST IV, é um fator de risco significativo para PP, mais do que a instabilidade geral.
4. Contextualização das disparidades de PP: As altas taxas de PP em mulheres negras com HIV, combinadas com a prevalência de CST III/IV e inflamação, ressaltam a necessidade de considerar determinantes estruturais mais amplos da saúde ao lado de fatores biológicos.

O artigo conclui que estudos futuros devem integrar dados sociais, ambientais e do microbioma multidimensionais para identificar impulsionadores modificáveis desses desfechos adversos, alertando que a natureza observacional do estudo e os tamanhos limitados dos subgrupos restringem alegações causais definitivas.