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Illustrative Integration of Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) Data in Dose-Cohort Review for a Phase I Clinical Trial

Este artigo ilustra como a integração dos Desfechos Relatados pelo Paciente da versão dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (PRO-CTCAE) com os dados do CTCAE graduados pelo clínico em um ensaio de fase I de leucemia mieloide aguda proporciona uma avaliação mais abrangente do ônus dos sintomas do paciente e da tolerabilidade para informar as decisões de escalonamento de dose.

Autores originais: Carolyn Mead-Harvey, Brie Noble, Claire Yee, Gina Mazza, Blake Langlais, Sheetal Patel, Peter Trask, Lauren Rogak, Ethan Basch, Amylou Dueck, Gita Thanarajasingam

Publicado 2026-07-02

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CC BY 4.0

Autores originais: Carolyn Mead-Harvey, Brie Noble, Claire Yee, Gina Mazza, Blake Langlais, Sheetal Patel, Peter Trask, Lauren Rogak, Ethan Basch, Amylou Dueck, Gita Thanarajasingam

Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta é uma explicação gerada por IA do artigo abaixo. Não foi escrita nem endossada pelos autores. Para precisão técnica, consulte o artigo original. Ler aviso legal completo

Imagine um ensaio clínico para um novo medicamento contra o câncer como uma competição de culinária de alto nível. Os chefs (médicos) estão testando uma nova receita (o medicamento) em um pequeno grupo de provadores (pacientes) para ver se ela é segura o suficiente para ser servida a mais pessoas.

No passado, a única maneira de julgar a receita era o chef principal olhar para os provadores e dizer: "Você parece um pouco pálido" ou "Você parece estar com dor de estômago". Isso é como o CTCAE (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos), onde os médicos classificam os efeitos colaterais com base no que podem ver ou medir.

No entanto, os próprios provadores sabem exatamente como a comida tem gosto. Eles sabem se o tempero está muito forte, se a textura está estranha ou se estão sentindo náuseas, mesmo que não pareçam doentes. Isso é o PRO-CTCAE (Versão de Desfechos Relatados pelo Paciente do CTCAE), onde os pacientes preenchem um cartão de menu digital para dizer aos chefs exatamente como se sentem.

O Experimento

Este artigo é um "ensaio geral" ou um ensaio de dress rehearsal para um ensaio de Fase I envolvendo pacientes com um tipo específico de câncer no sangue (leucemia mieloide aguda). Os pesquisadores queriam ver o que acontece se os chefs e os provadores compartilharem suas notas juntos durante a primeira rodada de degustação (o primeiro ciclo de tratamento).

Eles pegaram dados de apenas 4 pacientes no primeiro grupo e criaram um novo tipo de "cartão de pontuação" que combina as observações do médico com o diário do paciente.

O Que Eles Descobriram (Os Resultados do Teste de Sabor)

Ao comparar os dois conjuntos de notas, eles encontraram algumas lacunas interessantes:

O Chef Perdeu o Tempero: Em 75% dos pacientes, os médicos viram pelo menos um problema de "Grau 3" (grave). Mas quando olharam para os próprios relatos dos pacientes, 100% dos pacientes relataram pelo menos um sintoma que parecia um problema de "Grau 3" para eles.
O Sabor Escondido: Cada paciente teve pelo menos um sintoma onde seu relato pessoal foi muito pior do que o que o médico anotou.
- Exemplo: Um paciente disse aos médicos: "Minha boca está incrivelmente seca, é um 3 de 4 na escala de ruim". O médico, olhando para o paciente, anotou "Sem boca seca".
- Exemplo: Outro paciente relatou ter diarreia com tanta frequência que era um "4 de 4", mas o médico classificou apenas como um "2".

Os Novos Cartões de Pontuação

Para tornar esses dados mais fáceis de ler, a equipe inventou duas novas maneiras de visualizar os resultados:

O Gráfico de "Nadador" (Swimmer Plot): Imagine uma piscina onde cada raia é um paciente. O comprimento da barra mostra quanto tempo um sintoma durou. A cor da barra mostra o que o médico pensou (CTCAE), enquanto um círculo flutuando acima da barra mostra o que o paciente sentiu (PRO-CTCAE). Isso permite ver instantaneamente se o círculo do paciente está "mais alto" (pior) do que a barra do médico.
O Gráfico de "Borboleta" (Butterfly Plot): Isso é como um espelho. Do lado esquerdo, você vê as classificações do médico; do lado direito, você vê as pontuações do paciente. É projetado para mostrar os dois lados da mesma moeda lado a lado.

A Principal Conclusão

O artigo conclui que olhar para as notas do médico e o diário do paciente juntos oferece uma imagem muito mais completa do "sabor" do medicamento.

A Analogia: Se você ouvir apenas o chef, pode pensar que a sopa está boa. Mas se você ouvir os provadores, perceberá que ela está salgada demais.
O Resultado: Neste pequeno grupo, os pacientes relataram mais sofrimento do que os médicos registraram. Ao combinar ambas as fontes, os "provadores" (a equipe do ensaio) obtêm uma história mais rica e completa sobre se o medicamento é tolerável.

Uma Nota de Cautela

Os autores são muito cuidadosos ao dizer que isso é apenas uma demonstração. Eles estão mostrando como apresentar esses dados, não dizendo que este método específico deve ser usado para tomar decisões finais ainda. Eles alertam que, como o grupo era muito pequeno (apenas 4 pessoas), não podemos fazer grandes afirmações estatísticas. É como julgar todo o cardápio de um restaurante baseando-se na degustação de apenas quatro mordidas; é um ótimo começo, mas você precisa de mais provadores para ter certeza.

Em suma, este artigo é um projeto para uma nova maneira de conversar com os pacientes durante os ensaios clínicos iniciais de medicamentos, garantindo que os sintomas "silenciosos" que eles sentem não sejam deixados de fora da conversa sobre segurança.

Resumo Técnico: Integração Ilustrativa de Dados PRO-CTCAE na Revisão de Coorte de Dose para um Ensaio Clínico de Fase I

Definição do Problema
Ensaios clínicos de Fase I são projetados primordialmente para avaliar a segurança e a tolerabilidade de novos tratamentos. Historicamente, as avaliações de segurança dependem de Eventos Adversos (EAs) graduados por clínicos utilizando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE). No entanto, pesquisas prévias indicam que os clínicos podem omitir ou subnotar EAs sintomáticos. Embora os Desfechos Relatados pelo Paciente (PROs) sejam padrão em ensaios de fases posteriores, não há consenso sobre como incorporar dados de PRO, especificamente o PRO-CTCAE (versão do CTCAE relatada pelo paciente), no processo de tomada de decisão para a escalada de dose em ensaios de Fase I. Especialistas divergem sobre se os PROs devem ser usados de forma descritiva ou para tomada de decisão formal, e há uma carência de métodos padronizados para visualizar e resumir dados de PRO-CTCAE juntamente com dados de CTCAE durante revisões interinas de coorte de dose.

Metodologia
Este estudo é uma análise secundária de dados de um ensaio clínico de Fase I envolvendo pacientes com leucemia mieloide aguda relapsante ou refratária (NCT02670044). Os autores desenvolveram um framework ilustrativo para resumir e visualizar dados de segurança para a primeira coorte de nível de dose (N=4) durante o Ciclo 1.

Coleta de Dados: Os pacientes completaram questionários PRO-CTCAE referentes a 24 sintomas selecionados em dispositivos eletrônicos no baseline (Dia 1) e nos Dias 8, 15 e 22 do primeiro ciclo de 28 dias.
Pontuação e Ajuste: Os atributos do PRO-CTCAE (frequência, severidade, interferência) foram escalonados de 0 a 4. Pontuações compostas foram calculadas combinando atributos em uma única pontuação escalonada de 0 a 3 para mimetizar a graduação do CTCAE. Para isolar sintomas emergentes do tratamento, um ajuste de baseline foi aplicado: a pior pontuação durante o Ciclo 1 foi reportada apenas se excedesse a pontuação de baseline; caso contrário, uma pontuação de zero foi atribuída.
Visualização e Relato: Os autores criaram um resumo multimodal para a coorte:
- Resumos Narrativos: Narrativas ao nível do paciente destacando pontuações PRO-CTCAE pós-baseline $\ge$ 3 e eventos CTCAE de todos os graus.
- Resumos Tabulares: Contagens e porcentagens da coorte de pacientes com pontuações PRO-CTCAE ajustadas pelo baseline > 0 e $\ge$ 3.
- Visualizações Gráficas: Gráficos "Swimmer" e "Butterfly" foram utilizados para exibir dados longitudinais para sintomas específicos (vômito, náusea, diarreia). Estes gráficos exibem simultaneamente os graus CTCAE (via cor e comprimento da barra) e as pontuações compostas PRO-CTCAE (via marcadores), permitindo uma comparação direta entre as perspectivas do clínico e do paciente dentro do mesmo intervalo de tempo.

Principais Resultados
A análise da primeira coorte de dose (4 pacientes) gerou os seguintes achados:

Discrepância na Severidade: 3/4 (75%) dos pacientes experimentaram pelo menos um evento adverso CTCAE de Grau 3+. No entanto, 100% dos pacientes apresentaram pelo menos uma pontuação composta PRO-CTCAE de 3 durante o Ciclo 1.
Subnotificação pelos Clínicos: Todos os 4 pacientes (100%) tiveram pelo menos um sintoma onde o PRO-CTCAE indicou uma carga de sintomas maior do que o refletido na documentação do CTCAE.
- Exemplo: Em um paciente, o PRO-CTCAE reportou severidade de boca seca como 3 (baseline 0) e frequência de diarreia como 4 (baseline 2), enquanto o CTCAE registrou nenhum EA de boca seca e apenas diarreia de Grau 2.
Prevalência ao Nível da Coorte: Observou-se alta prevalência de sintomas emergentes do tratamento. Por exemplo, 75% dos pacientes apresentaram pontuações de frequência de diarreia ajustadas pelo baseline $\ge$ 3, e 100% reportaram pontuações de frequência e severidade de náusea > 0.
Utilidade da Visualização: Os gráficos swimmer e butterfly destacaram efetivamente as diferenças de relator, estrutura de escala e tempo de avaliação. Por exemplo, em um paciente, a náusea foi graduada como CTCAE Grau 1 (Dias 4–8), enquanto a pontuação composta PRO-CTCAE foi 2 no Dia 8 e aumentou para 3 a partir de então.

Significância e Alegações
O artigo posiciona este trabalho como um exemplo ilustrativo em vez de um guia definitivo para tomada de decisão regulatória. Os autores alegam que:

Valor Complementar: Os dados do PRO-CTCAE complementam o relato do CTCAE ao capturar a carga sintomática da perspectiva do paciente que nem sempre é totalmente refletida nos EAs graduados pelo clínico.
Discussão Enriquecida: Revisar dados de PRO-CTCAE e CTCAE conjuntamente durante a avaliação de coorte de dose pode enriquecer as discussões sobre segurança e tolerabilidade em ensaios de Fase I.
Alinhamento com a Orientação do FDA: A abordagem alinha-se aos objetivos do FDA Project Optimus de otimização de dose, considerando segurança e tolerabilidade juntamente com eficácia, e adere à orientação do FDA que recomenda avaliações frequentes (por exemplo, semanais) durante os ciclos iniciais de tratamento.
Limitações e Ressalvas: Os autores declaram explicitamente que esta é uma abordagem descritiva com uma amostra pequena (N=4). Eles alertam contra a interpretação excessiva dos resultados de pequenas coortes para testes de hipóteses formais ou modelagem avançada. Além disso, observam que, embora este resumo enriqueça a discussão, a avaliação prospectiva é necessária antes que tais resumos possam ser usados para influenciar decisões formais de escalada de dose. O artigo não afirma que o PRO-CTCAE deva atualmente substituir o CTCAE para tomada de decisão, mas sim que a integração de ambas as fontes de dados oferece uma visão mais abrangente da tolerabilidade.