European LeukemiaNet Clinical Signs and Symptoms as Prognostic Markers in Polycythemia Vera During Ruxolitinib

Resumo Técnico: Sinais e Sintomas Clínicos da European LeukemiaNet como Marcadores Prognósticos na Policitemia Vera Durante o Uso de Ruxolitinibe

Definição do Problema
A policitemia vera (PV) é uma neoplasia mieloproliferativa crônica com riscos de trombose e progressão para mielofibrose secundária (SMF) ou leucemia aguda (AL). A estratificação de risco atual baseia-se em uma classificação dicotômica baseada na idade (<60 vs. ≥60 anos) e histórico de trombose. Embora eficaz para orientar a terapia citorredutora de primeira linha (ex: hidroxieureia), este modelo estático pode falhar em capturar a heterogeneidade clínica dentro dos grupos de risco, particularmente no que diz respeito ao risco trombótico e à progressão da doença. Estudos anteriores sugeriram que os sinais e sintomas clínicos (CSSs) definidos pela European LeukemiaNet (ELN) — incluindo esplenomegalia progressiva, leucocitose, controle inadequado do hematócrito e fatores de risco cardiovascular — identificam pacientes com maior risco trombótico durante a terapia com hidroxieureia. No entanto, o valor prognóstico desses CSSs para prever trombose ou progressão da doença em pacientes recebendo terapia de segunda linha com ruxolitinibe (RUX) permanece desconhecido.

Metodologia
Os autores conduziram um estudo de coorte observacional retrospectivo, multicêntrico (PV-ARC), envolvendo 254 pacientes com PV tratados com ruxolitinibe de segunda linha em 11 centros italianos. A população do estudo consistiu em pacientes resistentes ou intolerantes à hidroxieureia.

• Coleta de Dados: Demografia, parâmetros clínico-laboratoriais, histórico de tratamento e desfechos foram coletados de bancos de dados eletrônicos. Os pacientes foram acompanhados desde o início do RUX até o óbito, progressão da doença ou o corte dos dados (março de 2025).
• Definições:
  • Estratificação de Risco: Os pacientes foram categorizados como baixo risco (idade <60, sem trombose prévia) ou alto risco (idade ≥60 e/ou trombose prévia).
  • Sinais e Sintomas Clínicos (CSSs): Definidos conforme os critérios ELN, incluindo: leucocitose persistente/progressiva, trombocitose extrema (>1000 × 10⁹/L), esplenomegalia progressiva (>5 cm de aumento abaixo da margem costal), controle inadequado do hematócrito (exigindo flebotomia frequente ou HCT ≥50%) e fatores de risco cardiovascular "relevantes" (coexistência de tabagismo, hipertensão e sobrepeso).
  • Desfechos: Eventos trombóticos (grau ≥2) e progressão da doença (transformação para SMF ou AL).
• Análise Estatística: As taxas de incidência (IRs) foram calculadas por 100 pacientes-ano (%p-y) usando regressão de Poisson. As análises de sobrevivência (Sobrevivência Livre de Trombose e Sobrevivência Livre de Progressão) utilizaram curvas de Kaplan-Meier e modelos de riscos proporcionais de Cox, ajustados para entrada tardia.

Principais Resultados

• Características dos Pacientes: A coorte incluiu 52 pacientes de baixo risco (20,5%) e 202 de alto risco (79,5%). Os CSSs estavam presentes em 50,4% da coorte total, com distribuição semelhante entre os grupos de baixo risco (50,0%) e alto risco (50,5%).
• Estratificação de Risco Convencional: A classificação padrão de baixo/alto risco falhou em prever os desfechos. Não houve diferenças significativas nas IRs de trombose (0,6 vs. 1,1 %p-y, p=0,71) ou IRs de progressão (4,1 vs. 4,3 %p-y, p=0,58) entre os grupos de baixo e alto risco.
• Impacto Prognóstico dos CSSs:
  • Trombose: Pacientes com CSSs apresentaram uma IR de trombose significativamente maior em comparação com aqueles sem CSSs (1,8 vs. 0 %p-y, p=0,05). Notavelmente, todos os 8 eventos trombóticos ocorreram exclusivamente em pacientes com CSSs.
  • Progressão da Doença: A presença de CSSs foi associada a uma IR significativamente maior de progressão para SMF/AL (6,0 vs. 2,3 %p-y, p=0,02).
  • Preditores Específicos: Entre os CSSs individuais, a leucocitose persistente ou progressiva foi o preditor mais forte de progressão da doença (Hazard Ratio: 2,1, p=0,037). Nenhum CSS isolado foi independentemente associado à trombose na análise multivariada, embora a presença agregada de CSSs tenha sido preditiva.
• Análise de Sobrevivência: Aos 3 anos, a Sobrevivência Livre de Progressão foi significativamente menor em pacientes com CSSs (86,7%) comparado aos sem CSSs (92,8%, p=0,014). A Sobrevivência Livre de Trombose também foi menor no grupo CSS (94,1% vs. 100% no grupo não-CSS, embora este último tenha apresentado zero eventos).

Principais Contribuições

1. Validação no Cenário de Segunda Linha: Este estudo fornece a primeira demonstração de que os CSSs definidos pelo ELN mantêm o valor prognóstico em pacientes com doença mais avançada que requerem ruxolitinibe de segunda linha, uma população onde tais marcadores não haviam sido previamente investigados.
2. Refinamento da Estratificação de Risco: Os achados indicam que as categorias convencionais de risco baseadas em idade/trombose são insuficientes para prever desfechos em pacientes tratados com RUX. Em contrapartida, a presença de CSSs identifica efetivamente subgrupos com riscos elevados tanto para trombose quanto para progressão da doença.
3. Identificação da Leucocitose como um Impulsionador Chave: O estudo destaca a leucocitose persistente ou progressiva como um indicador crítico e dinâmico da evolução da doença, sinalizando potencialmente uma inibição subótima de vias ou a expansão de clones refratários ao tratamento.

Significância e Alegações
Os autores concluem que os CSSs servem como marcadores simples, acessíveis e dinâmicos que refinam a estratificação de risco além das características basais estáticas. O estudo apoia a integração da avaliação de CSS na avaliação clínica de rotina para pacientes com PV que iniciam ruxolitinibe. Ao identificar pacientes com CSSs, os médicos podem melhor direcionar o monitoramento vascular e potencialmente personalizar estratégias terapêuticas para aqueles com maior risco de trombose ou transformação. Os autores enfatizam que, embora o diagnóstico molecular (NGS) seja valioso, parâmetros clínicos facilmente avaliáveis como os CSSs oferecem utilidade imediata para guiar a seleção de pacientes para investigações mais avançadas ou monitoramento intensificado. O estudo reconhece as limitações inerentes ao seu desenho retrospectivo, como o potencial de subnotificação de eventos e o baixo número absoluto de eventos trombóticos, mas afirma que o grande tamanho da amostra e a rigorosa validação dos dados sustentam a robustez das conclusões.