Acute kidney injury risk with SGLT2 inhibitors versus sulfonylureas by baseline cardiorenal status in type 2 diabetes: A nationwide cohort study

Resumo Técnico: Risco de Lesão Renal Aguda com Inibidores de SGLT2 versus Sulfonilureias por Status Cardiorrenal Basal

Declaração do Problema
Embora os inibidores do cotransportador sódio-glicose-2 (SGLT2i) sejam estabelecidos para reduzir desfechos cardiovasculares e renais adversos maiores no diabetes mellitus tipo 2 (DM2), as evidências relativas à segurança renal de curto prazo — especificamente o risco de lesão renal aguda (LRA) e nefrite intersticial aguda (NIA) — permanecem limitadas em populações asiáticas submetidas à terapia de segunda linha de rotina. Ensaios clínicos randomizados (ECRs) anteriores frequentemente incluíram populações selecionadas e não foram desenhados primariamente para avaliar LRA de curto prazo ou NIA confirmada por biópsia em ambientes de cuidados padrão. Além disso, dados observacionais sobre o risco comparativo de SGLT2i versus sulfonilureias (SU) como terapia de segunda linha baseada em metformina são heterogêneos, com estimativas variáveis dependendo do comparador e do cenário clínico. Este estudo aborda a lacuna na evidência de mundo real relativa ao risco de LRA de 180 dias ao iniciar SGLT2i em comparação com SUs, examinando especificamente como esse risco varia pelo status cardiorrenal basal (insuficiência cardíaca e doença renal crônica).

Metodologia
O estudo empregou um desenho de coorte retrospectiva de âmbito nacional utilizando dados de reivindicações do Serviço Nacional de Seguro de Saúde Coreano (NHIS) de 1 de janeiro de 2013 a 31 de dezembro de 2022.

• População do Estudo: Adultos (≥18 anos) com DM2 que iniciaram recentemente tanto um SGLT2i quanto uma SU como terapia de adição à metformina entre 2016 e 2022. Um período de lavagem (washout) de 3 anos garantiu o status de novo usuário. Indivíduos com LRA prévia, DRC avançada, dependência de diálise ou transplante renal foram excluídos.
• Estratégia de Pareamento: Para aumentar a comparabilidade, o estudo utilizou um processo de pareamento em duas etapas: pareamento exato no intervalo entre o diagnóstico de DM2 e o início do tratamento, seguido por pareamento por escore de propensão (PSM) de 1:1 utilizando o método de vizinho mais próximo ávido (greedy nearest-neighbor matching) (calibrador 0,2 DE). Isso resultou em uma coorte pareada final de 251.664 indivíduos (125.832 por grupo).
• Exposição: Iniciação de SGLT2i (por classe e ingrediente específico: dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, ertugliflozina) versus SU. A exposição cumulativa foi medida via dose diária definida cumulativa (cDDD).
• Desfechos: O desfecho primário foi a incidência de LRA dentro de 180 dias, identificada via código CID-10 N17. O desfecho secundário foi a nefrite intersticial aguda (NIA) confirmada por biópsia.
• Análise Estatística: Modelos de riscos proporcionais de Cox estratificados foram usados para estimar as razões de risco ajustadas (aHRs), com pares pareados como a variável de estratificação. Os modelos foram ajustados para covariáveis que apresentaram desequilíbrio residual (ex: insuficiência cardíaca, dislipidemia, medicações específicas). Análises de subgrupo foram conduzidas por status de insuficiência cardíaca (IC) e DRC. As análises de sensibilidade incluíram ponderação de probabilidade inversa de tratamento (IPTW), um período de latência de 7 dias, acompanhamento restrito e análises de intervalo de risco autocontrolado (SCRI).

Principais Contribuições e Resultados

• Achado Primário: Na coorte pareada por propensão, a iniciação de SGLT2i foi associada a um risco significativamente menor de LRA de 180 dias em comparação com a iniciação de SU (aHR: 0,63; IC 95%: 0,55–0,72). A taxa de incidência foi de 5,90 por 1.000 pessoas-ano para SGLT2i versus 8,95 para SUs.
• Modificação de Efeito pelo Status Cardiorrenal:
  • Insuficiência Cardíaca (IC): A associação protetora persistiu em pacientes com IC (aHR: 0,55) e naqueles sem IC (aHR: 0,64), sem interação significativa pelo status de IC.
  • Doença Renal Crônica (DRC): Uma interação significativa foi observada com base na DRC basal. O menor risco de LRA foi pronunciado em pacientes sem DRC pré-existente (aHR: 0,50). No entanto, em pacientes com DRC pré-existente, a associação foi atenuada e não foi estatisticamente significativa (aHR: 0,94; IC 95%: 0,77–1,15).
• Análise Específica por Ingrediente: As estimativas para agentes individuais de SGLT2i (dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, ertugliflozina) foram direcionais e consistentes com o achado da classe, embora as estimativas para agentes menos utilizados tenham sido menos precisas.
• Desfechos Secundários: A NIA confirmada por biópsia foi rara, gerando estimativas imprecisas que foram direcionais e consistentes com os achados primários de LRA.
• Robustez: As análises de sensibilidade (IPTW, períodos de latência, SCRI) apoiaram a robustez dos achados primários, sugerindo que a associação não foi impulsionada apenas por eventos precoces ou abordagens analíticas específicas.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que esta grande coorte de mundo real do leste asiático fornece evidências críticas de que a iniciação de SGLT2i como terapia de segunda linha baseada em metformina está associada a um menor risco de LRA em comparação com as SUs. Uma contribuição central do estudo é o esclarecimento de que o status cardiorrenal basal modifica este risco. Especificamente, o estudo ressalta que a IC e a DRC não devem ser tratadas como um único fenótipo cardiorrenal ao interpretar o risco renal precoce; o benefício de segurança em relação à LRA parece preservado na IC, mas é atenuado na DRC pré-existente.

O artigo conclui que esses achados apoiam a segurança renal de curto prazo comparativa dos SGLT2i na prática clínica de rotina, ao mesmo tempo em que destacam a importância de distinguir entre IC e DRC ao avaliar o risco renal precoce. Os resultados sugerem que o status cardiorrenal basal pode informar a avaliação do risco renal precoce e as estratégias de monitoramento para pacientes que iniciam a terapia de segunda linha. Os autores mantêm uma postura modesta, observando que, embora os achados apoiem a segurança de curto prazo, o confundimento residual não pode ser excluído, e a atenuação do benefício em pacientes com DRC exige interpretação cautelosa e investigação adicional.