Biomimetic hybrid Liposome–Exosome nanoparticle: Shining a light on Theranostic agents in Breast cancer — A Systematic Review

Resumo Técnico: Nanopartículas Híbridas Biomiméticas de Lipossoma–Exossomo para Teranóstica de Câncer de Mama

Problema
A quimioterapia convencional para o câncer de mama é frequentemente limitada pela toxicidade sistêmica, baixa especificidade tumoral e distribuição desigual de fármacos. Embora os carreadores nanométricos sintéticos tradicionais, como os lipossomas, ofereçam melhor carregamento de fármacos e estabilidade, eles frequentemente sofrem com o rápido clearance imunológico, biocompatibilidade limitada e falta de mecanismos intrínsecos de direcionamento. Por outro lado, os exossomos possuem biocompatibilidade natural, baixa imunogenicidade e capacidades inerentes de direcionamento tumoral; no entanto, são prejudicados pela baixa capacidade de carregamento de fármacos, dificuldade de escalonamento e instabilidade durante o armazenamento. A integração desses dois sistemas em uma plataforma híbrida visa sinergizar a versatilidade estrutural e a alta capacidade de carga dos lipossomas com a funcionalidade biológica e a precisão de direcionamento dos exossomos.

Metodologia
Este estudo é uma revisão sistemática conduzida de acordo com as diretrizes PRISMA. Os autores pesquisaram as bases de dados Web of Science, PubMed e Scopus (até 31 de julho de 2025) utilizando a consulta "exosomes" AND "liposome" AND "hybrid" AND "breast cancer".

• Critérios de Seleção: A revisão incluiu apenas artigos de pesquisa original publicados em inglês que relatassem dados tanto in vitro quanto in vivo relativos a híbridos de exossoma-lipossoma para terapia de câncer de mama. Revisões, cartas e artigos não escritos em inglês foram excluídos.
• Extração de Dados: Dez estudos atenderam aos critérios de inclusão. Os dados foram extraídos em relação ao desenho do estudo, fontes de exossomos (células doadoras, métodos de isolamento), composição do lipossoma (razões lipídicas, métodos de síntese), técnicas de hibridização, carregamento de carga, métodos de caracterização e resultados terapêuticos.
• Avaliação de Qualidade: O risco de viés nos estudos in vivo incluídos foi avaliado utilizando a ferramenta de risco de viés SYRCLE (Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation), avaliando domínios como seleção, desempenho, detecção, atrição e viés de relato.

Principais Contribuições e Resultados
A revisão analisou dez estudos (publicados entre 2021 e 2025) envolvendo várias formulações híbridas (ex: REV@SR780Fe@LEV-RS17, P-I@M1E/AAL, TEX-Liposome-PTX).

1. Design e Fabricação de Híbridos:

   • Fontes: Os exossomos foram derivados de macrófagos M1, células tumorais (4T1, MDA-MB-231), plaquetas e plasma humano.
   • Síntese: O método de hibridização predominante foi a fusão de membranas, utilizando técnicas como sonicação, ciclos de congelamento-descongelamento e extrusão. Uma minoria de estudos utilizou hidratação de filme fino onde os exossomos foram incorporados durante a formação do lipossoma.
   • Razões: A maioria dos estudos utilizou uma razão de 1:1 (por volume, peso ou número de partículas), embora alguns tenham explorado razões variáveis de proteína-fosfolipídio para otimizar o direcionamento.
   • Cargas: Os agentes teranósticos incluíram quimioterápicos (Doxorrubicina, Paclitaxel, Docetaxel), agentes fototérmicos/fotodinâmicos (IR780, ICG, azul de metileno) e imunomoduladores. As estratégias de carregamento variaram, incluindo encapsulamento passivo, carregamento remoto via gradientes de pH e pós-inserção.

2. Eficácia Terapêutica:

   • Mecanismos: Os híbridos demonstraram aumento na captação celular, melhor escape lisossomal e a capacidade de induzir morte celular imunogênica (ICD). Vários estudos relataram a repolarização de macrófagos associados ao tumor de um fenótipo M2 (pró-tumoral) para um fenótipo M1 (anti-tumoral).
   • Resultados In Vivo: Em modelos de camundongos (principalmente camundongos Balb/C com tumor 4T1), os sistemas híbridos mostraram consistentemente uma supressão superior do crescimento tumoral, taxas de sobrevivência prolongadas, redução de metástase e menor toxicidade sistêmica em comparação com fármacos livres ou controles não híbridos.
   • Segurança: A maioria dos estudos relatou perfis de biossegurança favoráveis, sem perda significativa de peso corporal ou danos orgânicos importantes.

3. Avaliação de Qualidade e Viés:

   • Embora os estudos tenham relatado detalhes essenciais dos modelos animais, foram identificadas fraquezas metodológicas significativas.
   • Viés de Seleção: O ocultamento da alocação não foi relatado em nenhum estudo, resultando em uma classificação de risco "incerta". A geração de sequências aleatórias foi incerta em dois estudos.
   • Viés de Desempenho: O alojamento aleatório e o cegamento dos investigadores não foram relatados em nenhum estudo, levando a uma classificação de risco "incerta".
   • Viés de Detecção: O cegamento dos avaliadores de desfecho foi relatado em apenas um estudo; os demais foram classificados como incertos.
   • Outros Vieses: Três estudos foram classificados como alto risco devido a conflitos de interesse relatados.

Significância e Limitações
O artigo conclui que as nanovesículas híbridas de exossomo-lipossoma representam uma plataforma biologicamente sinérgica e versátil para o tratamento do câncer de mama, combinando efetivamente o direcionamento e a biocompatibilidade dos exossomos com a estabilidade e a capacidade de carga dos lipossomas. A revisão destaca que esses sistemas podem suportar efeitos terapêuticos multimodais, incluindo quimioterapia, fototerapia e imunomodulação.

No entanto, os autores enfatizam que a transição desses sistemas para a prática clínica é atualmente dificultada por:

• Lacunas Metodológicas: Relato inconsistente de controles experimentais, falta de randomização e cegamento em estudos pré-clínicos, e relato deficiente de protocolos de hibridização.
• Desafios Técnicos: Falta de dados de estabilidade a longo prazo, eficiência de carregamento de carga inconsistente e ausência de processos de fabricação escaláveis em conformidade com os padrões de Boas Práticas de Fabricação (BPF/GMP).
• Translação Clínica: Há uma clara falta de ensaios clínicos e protocolos padronizados necessários para mover o sucesso pré-clínico para a aplicação clínica.

O artigo afirma que, embora os dados pré-clínicos sejam promissores, o avanço desses sistemas requer controle rigoroso de viés, métodos padronizados e estudos farmacocinéticos e imunológicos abrangentes.