Pretreatment Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Endometrial Cancer: Association with Adverse Pathology and Advanced Stage but Not Overall Survival — A Single-Centre Cohort Study

Resumo Técnico: Relação Neutrófilo-Linfócito Pré-tratamento no Câncer de Endométrio

Problema
A incidência do câncer de endométrio (CE) está aumentando e, embora o estadiamento cirúrgico permaneça como a pedra angular das decisões de tratamento, a estratificação de risco pré-operatória depende fortemente de fatores clinicopatológicos estabelecidos, como o grau do tumor e a profundidade da invasão miometrial. A relação neutrófilo-linfócito (RLN), um marcador de inflamação sistêmica derivado de hemogramas de rotina, tem sido associada a desfechos adversos em vários tumores sólidos, mas sua utilidade específica no CE permanece debatida. Meta-análises anteriores sugerem que a RLN prevê a sobrevida, mas não está claro se a RLN fornece valor incremental além dos fatores de risco estabelecidos para identificar características patológicas adversas (ex.: invasão do espaço linfovascular, invasão miometrial profunda) e doença em estágio avançado. Além disso, a consistência da RLN como preditor de sobrevida global no CE é contestada. Este estudo aborda se a RLção neutrófilo-linfócito pré-tratamento se associa independentemente à patologia adversa e ao estágio avançado, se adiciona poder discriminatório sobre modelos clinicopatológicos padrão e se prevê a sobrevida global em uma coorte com estadiamento abrangente.

Metodologia
Este foi um estudo de coorte retrospectivo de centro único, realizado na Universidade de İzmir Katip Çelebi, Hospital de Treinamento e Pesquisa Atatürk, Turquia, revisando 254 mulheres consecutivas submetidas a estadiamento cirúrgico abrangente para carcinoma de endométrio histologicamente confirmado entre 2018 e 2021.

• Coleta de Dados: Hemogramas completos pré-tratamento foram obtidos dentro de sete dias antes da cirurgia. A RLN foi calculada como o número absoluto de neutrófilos dividido pelo número absoluto de linfócitos.
• Análise Estatística:
  • Análise Univariável: A mediana da RLN foi comparada entre os subgrupos patológicos utilizando testes não paramétricos (Mann–Whitney U e Kruskal–Wallis).
  • Modelagem Multivariável: Cinco modelos de regressão logística binária separados foram ajustados para avaliar a associação da RLN com desfechos específicos: invasão do espaço linfovascular (ISLV), envolvimento do estroma cervical, envolvimento seroso/adnexal, invasão miometrial profunda e estágio avançado (FIGO ≥ III). Os modelos foram ajustados para idade, índice de massa corporal (IMC), grau do tumor e, quando aplicável, profundidade da invasão miometrial.
  • Avaliação do Valor Incremental: O estudo empregou modelos logísticos aninhados para testar se a adição da RLN a um modelo base (contendo grau do tumor e profundidade da invasão miometrial) melhorou a discriminação. As métricas incluíram a mudança na Área Sob a Curva (ΔAUC) via teste de DeLong, Melhoria da Discriminação Integrada (IDI) e teste de razão de verossimilhança.
  • Análise de Sobrevida: A sobrevida global (SG) foi estimada pelos métodos de Kaplan–Meier, com pacientes dicotomizadas pela mediana da RLN da coorte (2,55) e comparadas via teste de log-rank.
  • Análises Exploratórias: O estudo examinou outros índices inflamatórios (PLR, MLR, SII) e a combinação da RLN com o CA-125 sérico para discriminação de estágio avançado. A análise da curva de decisão foi utilizada para avaliar o benefício líquido.
• Resultados Principais
• Características das Pacientes: A coorte apresentou média de idade de 62,9 anos e média de RLN de 2,78. Doença em estágio avançado (FIGO ≥ III) estava presente em 16,9% das pacientes.
• Associações com Patologia: Após ajuste multivariável, a RLN pré-tratamento foi independentemente associada a:
  • ISLV (aOR 1,42, 95% CI 1,12–1,81)
  • Envolvimento seroso/adnexal (aOR 1,72, 95% CI 1,15–2,57)
  • Invasão miometrial profunda (aOR 1,31, 95% CI 1,06–1,62)
  • Estágio avançado (FIGO ≥ III) (aOR 1,60, 95% CI 1,23–2,08)
  • Nota: A RLN não foi independentemente associada ao envolvimento do estroma cervical (p = 0,196) após ajuste para o grau do tumor.
• Valor Discriminatório Incremental: A adição da RLN ao modelo base de grau do tumor e invasão miometrial melhorou significativamente a discriminação de estágio avançado (AUC aumentou de 0,721 para 0,774; ΔAUC +0,053, p < 0,001; IDI 0,062, p < 0,05). No entanto, o valor incremental para características patológicas individuais (como envolvimento seroso/adnexal) foi modesto e inconsistente.
• Predição de Sobrevida: A RLN não previu a sobrevida global. As taxas de sobrevida de três anos foram de 93,7% para o grupo de baixa RLN e 88,9% para o grupo de alta RLN (log-rank p = 0,116).
• Desempenho Combinatório: Nas análises exploratórias para estágio avançado, o CA-125 sérico adicionou mais valor discriminatório do que a RLN isoladamente. A combinação de RLN e CA-125 rendeu a melhor discriminação (AUC 0,833), superando cada marcador individualmente.

Significância e Alegações
O artigo conclui que a RLN pré-tratamento serve como um marcador independente para características patológicas adversas e estágio avançado no câncer de endométrio, mas não funciona como um marcador prognóstico isolado para a sobrevida global nesta coorte.

• Papel Limitado e Específico: Os autores afirmam que a contribuição da RLN é "seletiva". Ela oferece valor incremental significativo para o reconhecimento pré-operatório de estágio avançado (FIGO ≥ III) quando adicionada aos fatores clinicopatológicos padrão, mas sua utilidade para prever características adversas individuais é modesta e frequentemente sobrepõe-se ao grau do tumor.
• Contextualização: Diferente de meta-análises anteriores que ligaram a RLN à sobrevida, este estudo não encontrou diferença de sobrevida, provavelmente devido à predominância de doença em estágio inicial, ao ponto de corte utilizado e à duração do acompanhamento.
• Utilidade Clínica: Os autores sugerem que a RLN deve ser vista como um adjuvante pré-operatório de baixo custo, em vez de um substituto para a avaliação patológica ou molecular. Seu valor é maximizado quando combinada com o CA-125 sérico, potencialmente auxiliando na identificação de pacientes que requerem estadiamento mais extenso ou encaminhamento para centros especializados, particularmente em ambientes onde a classificação molecular não está disponível.
• Direções Futuras: O estudo enfatiza que esses achados requerem validação prospectiva, especificamente junto à classificação molecular moderna (subgrupos ProMisE) e dentro da estrutura atualizada de estadiamento FIGO 2023, para determinar se a RLN retém valor incremental nos algoritmos contemporâneos de estratificação de risco.