Development of a combined nomogram integrating radiomics, deep learning and clinical risk factors to predict neoadjuvant chemoradiotherapy outcomes in patients with rectal cancer

Resumo Técnico: Nomograma Combinado para Predição de Desfechos de Quimiorradioterapia Neoadjuvante em Câncer Retal

Definição do Problema
A predição precisa dos desfechos da quimiorradioterapia neoadjuvante (nCRT) no câncer de reto (CR) localmente avançado é crítica para determinar estratégias de tratamento subsequentes, como o "vigiar e esperar" (watch and wait) para respondedores completos ou cirurgia oportuna para não respondedores. Os métodos de avaliação atuais, incluindo o exame patológico (invasivo e limitado pela amostragem), o toque retal digital (subjetivo e incapaz de quantificar a profundidade) e os marcadores tumorais séricos como o CEA (ineficaz para não secretores), carecem das capacidades não invasivas, precisas e personalizadas exigidas para a tomada de decisão clínica. Além disso, as lesões pós-nCRT frequentemente exibem edema, fibrose e inflamação, complicando a avaliação por meio de RM padrão isoladamente. Este estudo aborda a necessidade de uma ferramenta preditiva robusta e não invasiva que integre dados de imagem e clínicos para prever a eficácia da nCRT.

Metodologia
O estudo utilizou uma coorte retrospectiva de 292 pacientes com câncer de reto (230 no conjunto de treinamento, 62 no conjunto de validação) que foram submetidos a RM ponderada em T2 pré-nCRT e subsequente excisão total do mesorreto (TME). O desfecho foi definido pelo grau de regressão tumoral patológica (TRG), categorizando os pacientes em respondedores (TRG1/2) e não respondedores (TRG3).

A metodologia envolveu uma abordagem de modelagem em múltiplas etapas:

1. Pré-processamento e Anotação de Imagens: As imagens de RM passaram por correção de campo de viés N4, reamostragem para voxels isotrópicos de 1mm³ e segmentação manual das regiões intra e peritumorais por radiologistas experientes utilizando o ITK-SNAP.
2. Desenvolvimento do Modelo de Radiômica: 1.561 características radiômicas (forma, estatísticas de primeira ordem e textura) foram extraídas usando o PyRadiomics. As características foram filtradas por confiabilidade interobservador (ICC > 0,80), multicolinearidade (|r| ≥ 0,95) e selecionadas via regressão LASSO. Dois modelos foram construídos: um utilizando apenas regiões intra tumorais (Rad-Tumor) e outro combinando regiões intra e peritumorais (Rad-Tumor+Peri).
3. Desenvolvimento do Modelo de Aprendizado Profundo (DL): Uma rede neural convolucional ResNet50 foi treinada nas mesmas regiões segmentadas. Aumentação de dados (rotação, translação, escala, inversão) foi aplicada para aumentar o tamanho da amostra de treinamento em oito vezes. De forma semelhante à radiômica, dois modelos de DL foram construídos: DL-Tumor e DL-Tumor+Peri.
4. Seleção de Variáveis Clínicas: Fatores clínicos (demografia, estadiamento por RM, biomarcadores séricos) foram triados via regressão univariada e multivariada. Apenas a Invasão Vascular Extramural (EMVI) e a Localização do Tumor foram retidas como preditores significativos.
5. Construção do Nomograma: Um nomograma combinado foi desenvolvido integrando o Radscore (do Rad-Tumor+Peri), o DLscore (do DL-Tumor+Peri) e as variáveis clínicas selecionadas (EMVI, Localização do Tumor).

Principais Contribuições

• Integração de Regiões Peritumorais: O estudo demonstra que a inclusão de características do tecido adiposo peritumoral melhora significativamente o desempenho preditivo em relação aos modelos de tumor isolado, tanto para abordagens de radiômica quanto de aprendizado profundo.
• Estratégia de Modelagem Híbrida: O artigo introduz um nomograma que sinergiza características de alto nível de aprendizado profundo, assinaturas radiômicas estatísticas e fatores de risco clínicos específicos, em vez de depender de uma única modalidade.
• Análise Comparativa: Fornece uma comparação direta de desempenho entre radiômica tradicional, aprendizado profundo e sua aplicação combinada dentro de um único framework clínico.

Resultados

• Desempenho do Modelo: No conjunto de dados de validação, o nomograma combinado alcançou a maior precisão preditiva com uma Área Sob a Curva (AUC) de 0,921 (IC 95%, 0,824–0,974). Isso foi significativamente superior ao modelo isolado DL-Tumor+Peri (AUC 0,845) e ao modelo Rad-Tumor+Peri (AUC 0,739) (todos os valores de p < 0,05).
• Impacto das Características Peritumorais: A incorporação de regiões peritumorais melhorou a AUC tanto para o modelo de radiômica (de 0,666 para 0,739) quanto para o modelo de aprendizado profundo (de 0,817 para 0,845) no conjunto de validação.
• Utilidade Clínica: A Análise de Curva de Decisão (DCA) indicou que o nomograma proporcionou um benefício líquido superior na maioria das probabilidades de limiar em comparação com outros modelos. Curvas de calibração e o teste de Hosmer–Lemeshow confirmaram boa consistência entre as probabilidades previstas e os desfechos reais.
• Fatores Clínicos Específicos: A análise multivariada identificou a EMVI e a Localização do Tumor como os únicos preditores clínicos significativos entre os 13 fatores inicialmente coletados.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que o nomograma desenvolvido serve como uma ferramenta eficaz e não invasiva para predizer desfechos de nCRT pós-operatórios em pacientes com câncer de reto. Ao integrar características de aprendizado profundo, assinaturas radiômicas e variáveis clínicas, o modelo oferece um desempenho diagnóstico superior em relação às abordagens de modalidade única. O estudo postula que esta ferramenta pode auxiliar médicos na personalização de estratégias de tratamento, potencialmente poupando pacientes de efeitos colaterais desnecessários de terapias ineficazes ou prevenindo a progressão tumoral ao identificar não respondedores precocemente. Os autores reconhecem limitações, incluindo a natureza retrospectiva e unicêntrica do estudo, bem como a complexidade dos métodos computacionais, sugerindo que a validação externa é necessária para confirmar a robustez.