Quality-by-Design-Driven Development, Optimization, and Evaluation of a Thermoresponsive Intranasal Bosutinib In Situ Gel for Enhanced Nose-to-Brain Delivery

O cérebro humano é uma fortaleza, protegida por uma parede altamente seletiva conhecida como barreira hematoencefálica. Este sistema de defesa natural filtra o sangue, permitindo que nutrientes essenciais passem enquanto bloqueia a maioria das substâncias estranhas, incluindo muitos medicamentos vitais. Embora esta proteção seja vital para a saúde, ela cria um obstáculo significativo para o tratamento de cânceres que se espalham para o céreano, como o câncer de mama triplo-negativo. Esta forma agressiva de câncer frequentemente viaja para o cérebro, onde medicamentos padrão têm dificuldade em penetrar a barreira em quantidades suficientes para serem eficazes. Para contornar este obstáculo, os cientistas voltaram sua atenção para o nariz. A cavidade nasal oferece uma via direta e não invasiva para o cérebro, permitindo que os medicamentos viajem ao longo de caminhos nervosos que ignoram a barreira hematoencefálica. No entanto, simplesmente borrifar um líquido no nariz é frequentemente ineficaz porque os mecanismos naturais de limpeza do corpo rapidamente lavam o medicamento antes que ele possa se fixar. Para resolver isso, os pesquisadores estão desenvolvendo géis inteligentes que permanecem líquidos quando frios, mas se transformam em um gel pegajoso na temperatura corporal, permitindo que o fármaco permaneça no lugar tempo suficiente para agir.

Em um estudo recente, uma equipe de pesquisadores da Universidade GITAM, na Índia, propôs-se a criar tal sistema de entrega para o bosutinibe, um fármaco usado para tratar certos tipos de câncer. Embora o bosutinibe mostre promessa contra o câncer de mama triplo-negativo, ele tem dificuldade em se dissolver em água e não consegue atravessar facilmente para o cérebro por conta própria. Os pesquisadores visaram embalar este fármaco em um gel nasal mucoadesivo termorresponsivo. Em termos simples, isso significa que eles criaram uma mistura líquida que se transforma em um gel ao tocar o calor do nariz e adere ao revestimento nasal. Eles usaram dois ingredientes específicos para alcançar isso: poloxâmero 407, que faz o líquido se transformar em um gel quando aquecido, e carbopol 934, que ajuda o gel a aderir ao tecido. Ao combinar estes, eles esperavam prender o fármaco no nariz, permitindo que ele fosse liberado lentamente e viajasse diretamente para o cérebro.

Para encontrar a receita perfeita, os cientistas não adivinharam; eles utilizaram um método estatístico preciso chamado delineamento de composição central. Esta abordagem permitiu que eles testassem como diferentes quantidades dos dois polímeros e diferentes tempos de mistura afetavam o produto final. Eles procuravam um equilíbrio específico: o gel precisava se formar na temperatura certa, aproximadamente correspondendo ao calor do nariz humano, e precisava liberar o fármaco lentamente ao longo do tempo, em vez de tudo de uma vez. Após realizar inúmeros experimentos, identificaram uma mistura ideal contendo 17,04 por cento de poloxâmero e 0,1 por cento de carbopol, misturados por 15 minutos. Esta combinação específica produziu um líquido claro e transparente à temperatura ambiente que se transformava em um gel firme e pegajoso quando aquecido à temperatura corporal. O gel resultante formou-se em cerca de 30 segundos e manteve um nível de pH de 6,3, que é suave o suficiente para não irritar os tecidos sensíveis dentro do nariz.

Os pesquisadores então submeteram o gel otimizado a uma série de testes rigorosos para garantir que fosse seguro e eficaz. Eles confirmaram que o fármaco não reagiu quimicamente com os ingredientes do gel de uma forma prejudicial, o que significa que o medicamento permaneceu estável e intacto dentro da mistura. Quando testaram como o gel se comportava sob um microscópio, viram uma rede tridimensional densa de fibras, uma estrutura que explicava por que o gel conseguia conter o fármaco e aderir ao revestimento nasal. Em testes simulando o nariz humano, o gel liberou o fármaco de maneira controlada. Enquanto uma suspensão líquida simples do fármaco liberou apenas uma fração minúscula de seu conteúdo ao longo de três dias, o gel liberou 73 por cento do fármaco durante o mesmo período. Esta liberação sustentada é crucial porque mantém o fármaco disponível por um tempo mais longo, aumentando as chances de ele atingir o cérebro.

Talvez o achado mais encorajador tenha vindo do teste do gel contra células cancerígenas em uma placa de laboratório. Os pesquisadores utilizaram células MDA-MB-231, um modelo para o agressivo câncer de mama triplo-negativo que frequentemente se espalha para o cérebro. Quando expuseram estas células ao gel contendo bosutinibe, o fármaco provou ser significativamente mais eficaz em matar as células cancerígenas do que o fármaco isolado. A formulação do gel reduziu a viabilidade celular para uma média de 3,87 por cento em concentrações elevadas, enquanto o fármaco por si só falhou em matar metade das células mesmo em sua dose mais alta testada. Isso sugere que o gel não apenas entrega o fármaco, mas também pode ajudar as células a absorvê-lo de forma mais eficaz. Além disso, quando examinaram amostras de tecido nasal tratadas com o gel, não encontraram sinais de danos ou inflamação, indicando que a formulação é segura para os tecidos delicados do nariz.

Apesar destes resultados promissores, os pesquisadores tomam o cuidado de notar que este trabalho é uma prova de conceito. O estudo foi conduzido inteiramente em laboratório e em amostras de tecido, sem testes do gel em animais vivos ou humanos. Embora o gel tenha demonstrado com sucesso a capacidade de conter o fármaco, liberá-lo lentamente e matar células cancerígenas em uma placa, sua capacidade real de tratar metástases cerebrais em um paciente ainda precisa ser vista. A equipe conclui que o seu gel nasal termorresponsivo representa uma estratégia altamente promissora e não invasiva para a entrega de bosutinibe ao cérebro, oferecendo um novo caminho potencial para o manejo do câncer de mama triplo-negativo com metástase cerebral. Estudos futuros precisarão confirmar se este sistema de entrega consegue navegar efetivamente pelo ambiente complexo de um corpo vivo para atingir seu alvo.