Real-World Effectiveness and Cost-Effectiveness of Ceftazidime–Avibactam versus Colistin–Meropenem for ICU-Acquired MDR Gram-Negative Infections in Liver Transplant Recipients

Resumo Técnico: Eficácia e Custo-Efetividade no Mundo Real de Ceftazidima–Avibactam versus Colistina–Meropenem em Recipientes de Transplante Hepático

Definição do Problema
Recipientes de transplante hepático que necessitam de suporte em unidade de terapia intensiva (UTI) representam uma população altamente vulnerável, propensa a infecções graves associadas à assistência à saúde causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes (MDR). O aumento global de Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos, incluindo Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli, restringiu severamente as opções terapêuticas. Historicamente, regimes de combinação baseados em colistina têm sido o tratamento primário; no entanto, sua utilidade é cada vez mais comprometida pela nefrotoxicidade, farmacocinética suboptimal e resistência emergente a polimixinas. Embora novas combinações de $\beta$-lactâmico/inibidor de $\beta$-lactamase, como ceftazidima–avibactam (CAZ/AVI), ofereçam atividade potente contra esses patógenos, a evidência comparativa de mundo real especificamente dentro da coorte homogênea e de alto risco de receptores de transplante hepático em estado crítico permanece limitada. Além disso, há uma escassez de dados que avaliem simultaneamente a eficácia clínica e o valor farmacoeconômico de CAZ/AVI versus colistina–meropenem neste cenário específico.

Metodologia
Este estudo de coorte comparativo retrospectivo foi conduzido em um centro de alto volume de transplantes hepáticos na Turquia entre outubro de 2021 e abril de 2025. A população do estudo consistiu em 190 receptores adultos de transplante hepático ($\ge$18 anos) com infecções Gram-negativas MDR confirmadas microbiologicamente em UTI. Os pacientes foram estratificados em dois grupos com base na terapia definitiva:

• Grupo CAZ/AVI: Monoterapia ($n=100$).
• Grupo Colistina–Meropenem: Terapia de combinação ($n=90$).

Coleta de Dados e Análise:

• Microbiologia: Os patógenos foram identificados via MALDI-TOF MS, e a testagem de suscetibilidade foi realizada utilizando sistemas VITEK 2 e microdiluição em caldo de referência para colistina, interpretada de acordo com os pontos de corte do EUCAST.
• Desfechos: O desfecho primário foi a resposta clínica (resolução de sinais/sintomas sem escalonamento de terapia). Os desfechos secundários incluíram erradicação microbiológica, mortalidade relacionada à sepse, mortalidade hospitalar geral em 30 dias, tempo de permanência (UTI e hospital) e custos diretos de aquisição de antimicrobianos.
• Farmacoeconomia: Uma análise de custo-efetividade foi realizada sob a perspectiva hospitalar. As Razões de Custo-Efetividade Incremental (ICERs) foram calculadas usando reamostragem bootstrap não paramétrica (5.000 iterações), planos de custo-efetividade e curvas de aceitabilidade (CEACs).
• Restrições Estatísticas: Devido a dados incompletos de gravidade basal (ex: SOFA, APACHE II), não foi realizada regressão multivariada. Uma análise de poder post hoc indicou aproximadamente 80% de poder para o tamanho final da amostra.

Principais Resultados
O estudo demonstrou vantagens estatisticamente significativas para o CAZ/AVI nos domínios clínicos e microbiológicos, apesar dos maiores custos de aquisição:

• Resposta Clínica: Significativamente maior no grupo CAZ/AVI em comparação ao grupo colistina–meropenem (87,5% vs. 57,6%; $p < 0,001$).
• Erradicação Microbiológica: Alcançada em 95,8% dos pacientes com CAZ/AVI versus 72,9% no grupo colistina–meropenem ($p < 0,001$).
• Mortalidade:
  • Mortalidade relacionada à sepse: Marcadamente menor com CAZ/AVI (11,1% vs. 42,4%; $p < 0,001$).
  • Mortalidade hospitalar geral em 30 dias: Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre os grupos ($p = 0,377$).
• Custo-Efetividade:
  • O custo médio de aquisição de antimicrobianos foi significativamente maior para CAZ/AVI (22.080,21 TL) em comparação ao colistina–meropenem (5.747,57 TL).
  • A Razão de Custo-Efetividade Incremental (ICER) foi calculada em 54.442,13 TL por sucesso clínico adicional.
  • A análise bootstrap confirmou que o CAZ/AVI consistentemente caiu no quadrante nordeste do plano de custo-efetividade (maior custo, maior eficácia).
  • As curvas de aceitabilidade de custo-efetividade indicaram que a probabilidade de o CAZ/AVI ser custo-efetivo aproximou-se de quase 100% em limiares de disposição para pagar superiores a 100.000 TL.

Contexto Microbiológico
Klebsiella pneumoniae foi o patógeno predominante em ambos os grupos. OXA-48 foi o mecanismo de carbapenemase mais comum. As fontes de infecção diferiram significamente: infecções intra-abdominais foram mais comuns no grupo CAZ/AVI, enquanto pneumonia/pneumonia associada à ventilação predominou no grupo colistina–meropenem.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este estudo fornece evidências de alta qualidade do mundo real apoiando o uso de CAZ/AVI como tratamento definitivo para infecções Gram-negativas MDR adquiridas em UTI. A significância dos achados é estruturada em três pontos principais:

1. Superioridade Clínica: O CAZ/AVI está associado a uma resposta clínica superior, maiores taxas de erradicação microbiológica e mortalidade relacionada à sepse substancialmente menor em comparação ao colistina–meropenem. Os autores sugerem que desfechos específicos da infecção (como a mortalidade relacionada à sepse) podem ser medidas mais apropriadas da eficácia antimicrobiana nesta população do que a mortalidade geral, que é confundida por complicações pós-transplante não infecciosas.
2. Valor Farmacoeconômico: Apesar dos maiores custos de aquisição, o estudo conclui que o CAZ/AVI oferece custo-efetividade favorável. Os autores argumentam que o maior gasto inicial é compensado por melhores desfechos clínicos e redução do fracasso do tratamento, alinhando-se ao princípio de que a seleção de antimicrobianos deve ser guiada pelo valor global do tratamento, e não apenas pelo custo de aquisição.
3. Implicações para o Stewardship: Os achados apoiam a otimização da terapia definitiva no cuidado crítico de transplantados para reduzir a exposição a agentes nefrotóxicos (colistina), minimizar infecções recorrentes e preservar a função do enxerto.

O artigo conclui que, embora esses achados apoiem o CAZ/AVI como uma opção eficaz para esta população de alto risco, estudos prospectivos multicêntricos são necessários para validar estes resultados e definir melhor o papel do CAZ/AVI em infecções MDR associadas ao transplante. Os autores reconhecem as limitações relativas ao desenho retrospectivo, de centro único, e a incapacidade de realizar o ajuste multivariado para a gravidade da doença.