Comparative Evaluation of Quality Attributes and In Vitro Dissolution Profile Similarity of Metformin Hydrochloride 500 mg Tablets Marketed in Sudan: Implications for Bioequivalence and Generic Interchangeability

No mundo da medicina, um comprimido é mais do que apenas um pequeno objeto sólido; é um sistema de entrega cuidadosamente projetado para liberar uma substância química específica no corpo no momento certo. Para que um fármaco funcione, ele deve primeiro sobreviver à jornada da fábrica até a prateleira da farmácia e, depois, uma vez engolido, deve se fragmentar e se dissolver no estômago ou nos intestinos para se tornar disponível para absorção. Esse processo não é automático. A forma como um comprimido é compactado, os ingredientes misturados com o medicamento ativo e as condições sob as quais ele é armazenado podem mudar a rapidez e a completude com que o fármaco se dissolve. Se um comprimido se dissolver muito lentamente, o corpo pode não receber medicamento suficiente para tratar uma doença. Se se dissolver rápido demais, o fármaco pode passar pelo sistema antes de conseguir realizar o seu trabalho. É por isso que cientistas e reguladores não verificam apenas se um comprimido contém a quantidade correta de medicamento; eles também testam como esse medicamento se comporta quando encontra fluido, garantindo que uma versão genérica de um fármaco funcione exatamente como o produto original de marca.

Esta realidade é crítica para milhões de pessoas que vivem com diabetes tipo 2, uma condição na qual o corpo tem dificuldade em gerir os níveis de açúcar no sangue. O tratamento de primeira linha mais comum para esta condição é um fármaco chamado cloridrato de metformina. No Sudão, onde a prevalência de diabetes é alta, os pacientes dependem fortemente deste medicamento, alternando frequentemente entre diferentes marcas disponíveis nas farmácias locais. Embora todas estas marcas afirmem conter a mesma dose de 500 miligramas do fármaco, são fabricadas por diferentes fabricantes, alguns locais e outros importados. A questão que os investigadores colocaram foi simples, mas vital: será que todas estas diferentes marcas funcionam realmente da mesma forma? Para descobrir, uma equipa de cientistas de universidades do Sudão, Uganda e Arábia Saudita adquiriu cinco das marcas de comprimidos de metformina mais comuns vendidas em Cartum. Eles trataram a marca original, importada de França, como o padrão para medição, enquanto as outras quatro marcas, duas da Índia e da Arábia Saudita e duas fabricadas no Sudão, serviram como objetos de teste.

Os investigadores começaram por examinar a natureza física dos comprimidos. Observaram a sua forma, cor e tamanho e, em seguida, submeteram-nos a uma série de testes rigorosos que mimetizam os esforços que um comprimido poderá enfrentar. Verificaram se os comprimidos eram demasiado macios e se se esfarelariam no frasco, ou demasiado duros e se poderiam não se fragmentar no estômago. Pesaram comprimidos individuais para garantir que cada um dos comprimidos de um lote era quase idêntico em massa e mediram quanto tempo levavam para se desfazer em água morna. As cinco marcas passaram nestes testes físicos básicos. Todos tinham a forma correta, não se esfarelavam facilmente e todos se desfizeram dentro de quinze minutos, que é o requisito padrão para este tipo de medicação.

No entanto, a história mudou quando os cientistas olharam mais profundamente para o conteúdo químico e para a forma como o fármaco se dissolvia. Mediram a quantidade real de medicamento ativo em cada comprimido. Embora quatro das marcas contivessem a quantidade esperada de metformina, uma marca, rotulada como Marca B, continha significativamente menos do que o declarado no rótulo. Este foi o primeiro sinal de que nem todos os comprimidos eram criados de forma igual. Mas a parte mais reveladora do estudo veio de observar como os fármacos se dissolviam ao longo do tempo. Os investigadores colocaram comprimidos de cada marca num fluido que simula o ambiente do corpo humano e mediram quanto medicamento era libertado em intervalos de dez minutos durante noventa minutos.

Os resultados mostraram uma divisão clara. A marca original e três das marcas genéricas dissolveram-se a um ritmo constante e fiável, libertando pelo menos 80 por cento do seu medicamento em trinta minutos. Este é o parâmetro para um fármaco ser considerado eficaz e intercambiável. Duas das marcas genéricas, uma importada da Arábia Saudita e uma fabricada localmente no Sudão, seguiram o padrão de dissolução da marca original tão de perto que poderiam ser consideradas substitutas perfeitas. No entanto, a marca que falhou o teste de conteúdo químico também falhou o teste de dissolução, libertando apenas cerca de 71 por cento do seu medicamento no tempo requerido. Isto significava que um paciente a tomar esta marca específica poderia não receber medicamento suficiente para controlar o seu açúcar no sangue de forma eficaz.

Curiosamente, outra marca, embora contivesse a quantidade correta de medicamento e se dissolvesse rapidamente, o fez depressa demais. Libertou o seu fármaco muito mais rapidamente do que a marca original, criando um padrão de libertação diferente. Embora isto possa parecer algo positivo, os investigadores observaram que um fármaco que se dissolve demasiado rapidamente pode comportar-se de forma diferente daquele que pretende substituir. Tal como o motor de um carro que acelera demasiado pode não funcionar tão suavemente como um afinado para um ritmo específico, um fármaco que se liberta demasiado rápido pode não proporcionar o mesmo efeito terapêutico constante. Esta descoberta destacou um ponto crucial: passar num controlo de qualidade básico não garante que um medicamento genérico seja verdadeiramente equivalente ao original.

O estudo concluiu que, embora a maioria das marcas de metformina disponíveis no Sudão fosse de alta qualidade e pudesse ser trocada com segurança pelo produto original, pelo menos uma marca era de qualidade inferior e outra era demasiado diferente no seu comportamento para ser considerada uma correspondência perfeita. Os investigadores enfatizaram que confiar apenas em verificações simples não é suficiente para garantir a segurança do paciente. Em vez disso, recomendaram que os reguladores exijam testes mais detalhados, especificamente observando como o fármaco se dissolve ao longo do tempo, antes de permitir que diferentes marcas sejam usadas de forma intercambiável. Ao fazê-lo, argumentaram que os sistemas de saúde poderiam garantir que cada paciente, independentemente de qual marca lhe seja prescrita, receba exatamente o mesmo benefício terapêutico, mantendo os seus níveis de açúcar no sangue estáveis e a sua saúde segura.