Substituent Effects on Electronic Properties and Acetylcholinesterase Inhibitory Potential of Donepezil Analogues: A DFT, Molecular Docking, and ADMET Study with Dynamics Validation of the Lead Candidate

A doença de Alzheimer é uma condição implacável que erode lentamente a memória e o pensamento, afetando milhões de idosos em todo o mundo. No cerne da luta atual contra esta doença está um mensageiro químico no cérebro chamado acetilcolina, que ajuda as células nervosas a comunicar-se. Num cérebro saudável, uma enzima atua como um par de tesouras, cortando este mensageiro depois de ele ter feito o seu trabalho para que o sistema possa reiniciar. No Alzheimer, o cérebro perde a capacidade de produzir acetilcolina suficiente, e o fornecimento restante é frequentemente destruído demasiado depressa. Para retardar este declínio, os médicos utilizam fármacos que bloqueiam essas tesouras químicas, permitindo que o mensageiro permaneça por mais tempo e mantenha os circuitos cerebrais a funcionar. Um dos fármacos mais bem-sucedidos para este fim chama-se donepezil, uma molécula que tem ajudado pacientes há décadas. No entanto, como acontece com qualquer medicamento, os cientistas procuram constantemente formas de o melhorar, fazendo com que funcione melhor ou dure mais tempo, ajustando a sua estrutura química para encontrar um encaixe mais perfeito para a enzima que visa.

Uma equipa de investigadores de universidades do Paquistão e da Arábia Saudita realizou recentemente um mergulho profundo neste processo, não misturando químicos num laboratório, mas construindo e testando novas versões do donepezil inteiramente dentro de um computador. Começaram com a estrutura comprovada do fármaco original e fizeram cinco pequenas e precisas alterações numa parte específica da molécula, substituindo diferentes átomos para ver como estes pequenos ajustes alterariam o comportamento do fármaco. Utilizando poderosos modelos matemáticos, simularam como estes novos candidatos interagiriam com a enzima que causa a perda de memória, como absorveriam a luz e como poderiam viajar através do corpo humano. O objetivo era identificar qual destes candidatos digitais detinha o maior potencial para se tornar um tratamento real e eficaz.

Os investigadores começaram por examinar a personalidade eletrónica de cada nova molécula. No mundo da química, as moléculas estão constantemente a trocar energia, e a facilidade com que o fazem determina o quão reativas são. A equipa descobriu que dois dos seus novos designs, que nomearam MH-1 e MH-2, eram mais eletronicamente ativos do que o fármaco original, o que significa que podiam interagir mais prontamente com o seu entorno. Observaram também que todas as cinco novas versões absorviam a luz em diferentes comprimentos de onda do original, um sinal de que as suas estruturas internas tinham sofrido mudanças significativas. Um candidato, o MH-2, mostrou uma mudança particularmente forte, sugerindo que os seus eletrões internos estavam a mover-se num padrão único impulsionado pelo grupo químico específico que os investigadores tinham adicionado. Estas simulações computacionais pintaram o quadro de moléculas que não eram apenas cópias do fármaco antigo, mas entidades distintas com as suas próprias assinaturas eletrónicas.

Em seguida, a equipa testou o quão bem estas moléculas digitais se encaixariam no sítio ativo da enzima, o bolso específico onde o fármaco deve ligar-se para impedir o funcionamento da enzima. Utilizaram um método chamado docking molecular, que essencialmente tenta encaixar o fármaco na forma da enzima para ver o quão firmemente ele se prende. Os resultados foram encorajadores: três dos novos candidatos, incluindo MH-1, MH-2 e MH-4, agarraram-se à enzima com a mesma força que o fármaco original, com uma energia de ligação de negativo 12,2 quilocalorias por mol. Este número indica uma ligação muito forte e estável. Para garantir que estes resultados não eram apenas um momento passageiro na simulação, os investigadores selecionaram o melhor desempenho, o MH-4, e observaram a sua interação com a enzima durante um período prolongado de 300 nanossegundos. Durante este tempo, o fármaco permaneceu firmemente assentado no bolso da enzima, movendo-se ligeiramente, mas nunca largando-a, tal como uma chave que encontrou a fechadura perfeita e lá permanece. O computador calculou que a energia que os mantinha unidos era de negativo 13,04 quilocalorias por mol, confirmando que a ligação era termodinamicamente estável e favorável.

Além de apenas aderir à enzima, um fármaco deve também ser capaz de sobreviver à jornada através do corpo humano para chegar ao cérebro. Os investigadores realizaram uma série de simulações para prever como o corpo lidaria com estas novas moléculas. Descobriram que todos os cinco candidatos seriam provavelmente bem absorvidos se tomados por via oral e, crucialmente, que poderiam atravessar a barreira hematoencefálica, o escudo protetor que mantém muitas substâncias fora do cérebro. Este é um requisito vital para qualquer tratamento de Alzheimer, pois o fármaco deve entrar no cérebro para ser eficaz. As simulações também sugeriram que o corpo processaria estes fármacos sem causar danos imediatos ao fígado ou aos rins, embora houvesse alguns avisos relativos a potenciais riscos genéticos para dois dos candidatos. No geral, o perfil digital do MH-4 se destacou como o mais equilibrado, combinando um forte poder de ligação com um caminho seguro e eficiente através do corpo.

O estudo conclui que, embora estas moléculas existam apenas no reino dos modelos computacionais por agora, elas oferecem um plano de base convincente para o desenvolvimento futuro. Os investigadores não alegaram ter descoberto uma cura, mas sim identificado um candidato líder específico, o MH-4, que possui a mistura certa de propriedades eletrónicas, força de ligação e características de segurança para justificar uma investigação mais aprofundada. Ao mostrar que pequenas alterações ao grupo benzilo do fármaco podem alterar significamente o seu comportamento, o trabalho fornece uma direção clara para os químicos que poderão um dia sintetizar estes compostos num laboratório real. O caminho de uma simulação computacional para um medicamento numa prateleira é longo e difícil, mas esta investigação conseguiu reduzir o campo, apontando para um design específico que detém uma promessa genuína para a próxima geração de tratamentos para o Alzheimer.