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Sticking to therapy: bioequivalence assessment and adhesion performance of rivastigmine transdermal patch formulations

Este estudo de crossover, randomizado e aberto demonstrou que o adesivo transdérmico de rivastigmina genérico de marca (Rivazich) é bioequivalente ao produto de referência (Exelon Patch 10) e exibe desempenho de adesão não inferior em indivíduos saudáveis após uma única aplicação de 24 horas.

Autores originais: Thalita Martins da Silva, Jessica Meulman, Débora Renz Barreto Vianna, Miguel Fortuny, Alejandro Scasso, Karini Bruno Bellorio, Ana Carolina Costa Sampaio Mendes Caçula, Leonardo Souza Teixeira, Ferna

Publicado 2026-08-11

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CC BY 4.0

Autores originais: Thalita Martins da Silva, Jessica Meulman, Débora Renz Barreto Vianna, Miguel Fortuny, Alejandro Scasso, Karini Bruno Bellorio, Ana Carolina Costa Sampaio Mendes Caçula, Leonardo Souza Teixeira, Fernando Costa, Celso Francisco Pimentel Vespasiano

Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta é uma explicação gerada por IA do artigo abaixo. Não foi escrita nem endossada pelos autores. Para precisão técnica, consulte o artigo original. Ler aviso legal completo

Imagine o seu corpo como uma cidade movimentada onde mensagens precisam ser entregues para manter as luzes acesas e o tráfego fluindo. Em condições como a doença de Alzheimer, os mensageiros que carregam essas instruções vitais começam a desaparecer, fazendo com que a cidade diminua o ritmo e esqueça sua própria cadência. Para ajudar, os médicos usam medicamentos especiais chamados inibidores da colinesterase, que agem como um guarda de trânsito, retardando a equipe de limpeza para que os mensageiros restantes possam permanecer por mais tempo e realizar o seu trabalho.

Mas aqui está o detalhe: colocar esses medicamentos na cidade é complicado. Se você engolir um comprimido, ele atinge o sistema de uma só vez, como uma mangueira de incêndio lançando água em uma mangueira de jardim. Esse fluxo repentino pode irritar o "jardim" (seu estômago), causando náuseas e outros efeitos colaterais rabugentos. Para resolver isso, os cientistas inventaram um sistema de "gotejamento lento": um adesivo que você cola na pele. Este adesivo atua como uma torneira suave e constante, liberando o medicamento lentamente ao longo de 24 horas. Isso mantém os níveis estáveis, evitando os picos assustadores que perturbam o estômago, e mantém a cidade funcionando de forma constante.

Agora, imagine que uma nova empresa quer fazer sua própria versão deste adesivo de "gotejamento lento". Eles não podem apenas copiar o design; eles têm que provar que o adesivo deles funciona exatamente da mesma forma que o original famoso. Eles precisam mostrar que o adesivo deles libera o medicamento na mesma velocidade, adere à pele tão bem quanto o outro e não causa novos problemas. É aqui que entra um novo estudo, atuando como um rigoroso inspetor de controle de qualidade para ver se um novo adesivo, chamado Rivazich, é verdadeiramente o mesmo que o padrão ouro Exelon.

O Grande Duelo de Adesivos

Neste estudo, os pesquisadores organizaram uma batalha direta entre dois adesivos de rivastigmina. De um lado estava o famoso adesivo de referência, o Exelon® Patch 10, que contém 18 mg de medicamento, mas entrega 9,5 mg a cada 24 horas. Do outro lado estava o novo desafiante, o Rivazich, que é um pouco menor e mais leve, contendo apenas 13,68 mg de medicamento, mas prometendo entregar esses mesmos 9,5 mg a cada 24 horas.

Os cientistas recrutaram 74 voluntários saudáveis para uma aventura de duas partes. Cada pessoa usou ambos os adesivos em momentos diferentes, separados por uma semana de descanso. Foi um jogo de "crossover": alguns usaram o novo adesivo primeiro e depois o antigo; outros fizeram o inverso. Enquanto usavam os adesivos na parte superior dos braços, os voluntários permaneceram em uma clínica por dois dias. Os pesquisadores foram muito rigorosos com as regras: nada de banhos por um tempo após colocar o adesivo (para garantir que ele não descolasse com a água), nada de roupas apertadas roçando nele e nada de tocá-lo com as mãos. Eles queriam ver como os adesivos se comportavam em condições do mundo real, mas com zero interferência.

O Teste de Sangue: O Medicamento Fluiu da Mesma Forma?

A pergunta principal era: o novo adesivo colocou a mesma quantidade de medicamento na corrente sanguínea que o antigo? Para descobrir, os pesquisadores coletaram 21 amostras de sangue de cada voluntário ao longo de 48 horas, criando um mapa detalhado de como o fármaco se movia pelo corpo.

O resultado foi um "sim" retumbante. O estudo descobriu que o novo adesivo Rivazich e o antigo adesivo Exelon eram bioequivalentes. Esta é uma forma científica elegante de dizer que eles são gêmeos em termos de desempenho. A quantidade de medicamento no sangue (medida como Cmax e AUC) foi quase idêntica para ambos. O novo adesivo não liberou o fármaco rápido demais nem devagar demais; ele correspondeu perfeitamente ao adesivo de referência.

Ainda mais impressionante, os pesquisadores observaram o fluxo "parcial" do fármaco — verificando as primeiras 12 horas e as últimas 12 horas separadamente. Eles queriam garantir que o novo adesivo não tivesse um início estranho ou um término estranho. Os dados mostraram que o novo adesivo manteve um fluxo constante e suave desde o momento em que foi colado até o momento em que foi removido, tal como o original. A confiança estatística neste resultado foi incrivelmente alta, com os dados situando-se bem dentro da zona segura (80% a 125%) exigida pelos reguladores.

O Teste de Adesão: Ele Vai Ficar no Lugar?

Um adesivo só é bom se permanecer colado à sua pele. Se ele descolar, o medicamento para de fluir e o tratamento falha. Os pesquisadores verificaram a adesão de ambos os adesivos a cada poucas horas durante 24 horas. Eles usaram modelos transparentes especiais para medir exatamente quanto do adesivo ainda estava em contato com a pele.

Aqui, os resultados foram um pouco mais sutis, mas ainda assim uma vitória para o novo adesivo. O adesivo de referência (Exelon) permaneceu colado cerca de 80% do tempo após 24 horas. O novo adesivo (Rivazich) permaneceu colado cerca de 77,5% do tempo. Embora o novo adesivo fosse ligeiramente menos pegajoso em números brutos, a diferença era tão pequena que não importava. O estudo provou que o novo adesivo era não inferior, o que significa que era "bom o suficiente" para ser considerado tão eficaz quanto o original. Ele não caiu mais vezes do que a marca famosa, e a diferença estava bem dentro da margem de erro aceitável.

O Teste de Segurança: Alguém Ficou Doente?

Finalmente, a equipe perguntou: o novo adesivo causou quaisquer efeitos colaterais novos ou graves? Dos 74 participantes que iniciaram o estudo, 42 relataram alguns problemas menores, mas nada sério. As reclamações mais comuns foram dores de cabeça e náuseas, que são conhecidas por ocorrer com este tipo de medicamento. Curiosamente, o novo adesivo causou muito poucos desconfortos estomacais em comparação com o que se esperaria de um comprimido. Isso confirma que o método de "gotejamento lento" continua cumprindo o seu papel de manter o estômago feliz. Ninguém precisou abandonar o estudo devido a uma reação grave e ninguém teve um evento médico perigoso.

O Veredito

Então, qual é a conclusão? O estudo conclui que o novo adesivo Rivazich é um par perfeito para o original Exelon. Ele entrega o mesmo fluxo constante de medicamento, adere à pele tão bem quanto (mesmo sendo um adesivo menor e mais compacto) e é tão seguro quanto.

Os pesquisadores descobriram que o novo adesivo é um "genérico de marca", o que significa que é uma cópia de alta qualidade que passou em todos os testes. Ele oferece os mesmos benefícios terapêuticos que o original, potencialmente com o bônus adicional de ser um adesivo menor e menos perceptível na pele. Para pacientes e médicos, isso significa que há agora outra opção confiável disponível que funciona tão bem quanto aquela em que confiam há anos. A torneira de "gotejamento lento" está funcionando perfeitamente, e a cidade do cérebro pode continuar funcionando sem problemas.

Resumo Técnico: Bioequivalência e Desempenho de Adesão de um Adesivo Transdérmico de Rivastigmina

Definição do Problema
A rivastigmina é um tratamento fundamental para a doença de Alzheimer e a demência da doença de Parkinson, atuando como um duplo inibidor da acetilcolinesterase e da butirilcolinesterase. Embora os sistemas de administração transdérmica de fármacos (TDDS) ofereçam um perfil farmacocinético mais suave e melhor tolerabilidade em comparação com as formulações orais, ao minimizar as flutuações entre pico e vale, o desempenho físico do adesivo — especificamente a adesão — permanece uma variável crítica. O desprendimento pode alterar o fluxo do fármaco e comprometer a eficácia terapêutica. Embora a utilidade clínica seja estabelecida, a maioria dos estudos de bioequivalência regulatórios para adesivos de rivastigmina concentrou-se em condições de estado de equilíbrio de múltiplas doses. Há uma necessidade de caracterização rigorosa de dose única para detectar potenciais diferenças na liberação inicial do fármaco e na cinética de permeação cutânea que possam ser mascaradas pela acumulação no estado de equilíbrio, bem como para validar o desempenho da adesão sob condições controladas.

Metodologia
O estudo foi um ensaio cruzado, aleatorizado, equilibrado, de dois períodos, aberto, conduzido em indivíduos saudáveis (idades entre 18 e 50 anos) sob condições de jejum.

Formulações: A formulação teste foi o Rivazich (teor nominal de 13,68 mg, entregando 9,5 mg/24 h; área do adesivo 7,6 cm²), fabricado pela Amarin Technologies S.A. O produto de referência foi o Exelon Patch 10 (teor nominal de 18 mg, entregando 9,5 mg/24 h; área do adesivo 10,0 cm²), fabricado pela Lohmann Therapie-Systeme AG. Ambos os produtos foram confirmados como farmacêuticamente equivalentes via ensaios in vitro antes do estudo clínico.
Desenho: 74 participantes foram recrutados, sendo 58 que completaram o estudo. Os sujeitos receberam uma aplicação única de 24 horas de um adesivo (teste ou referência) na região do deltoide, seguido por um período de washout de 7 dias.
Bioanálise: As concentrações plasmáticas de rivastigmina foram quantificadas até 48 horas após a aplicação utilizando um método validado de HPLC–MS/MS.
Desfechos:
- Farmacocinética (PK): Os desfechos primários incluíram a concentração plasmática máxima ( $C_{max}$ ), exposição total ( $AUC_{0-t}$ ) e áreas sob a curva parciais ( $AUC_{0-12}$ e $AUC_{12-t}$ ) para avaliar as taxas de absorção e perfis de liberação. A bioequivalência foi estabelecida se os intervalos de confiança (IC) de 90% para as razões das médias geométricas (GMR) estivessem dentro de 80–125%.
- Adesão: A adesão foi avaliada em intervalos predefinidos (0, 4, 8, 12, 16, 20 e 24 horas) usando modelos personalizados. A não-inferioridade foi avaliada às 24 horas, com uma margem de -10%, seguendo as diretrizes da EMA.
- Segurança: Sinais vitais, testes laboratoriais e eventos adversos (EA) foram monitorados durante todo o período de confinamento.

Resultados Principais

Bioequivalência: A formulação teste demonstrou bioequivalência ao produto de referência. Os IC de 90% para todos os parâmetros farmacocinéticos ( $C_{max}$ , $AUC_{0-t}$ , $AUC_{0-12}$ , $AUC_{12-t}$ e $AUC_{0-inf}$ ) ficaram dentro da faixa de aceitação de 80–125%. Especificamente, o GMR para $C_{max}$ foi de 100,78% (IC 90%: 92,83–109,41), e para $AUC_{0-t}$ foi de 98,35% (IC 90%: 92,24–104,86). O estudo alcançou alto poder estatístico (>95%) para todos os parâmetros.
Desempenho de Adesão: O produto de referência exibiu uma adesão média de 79,97% às 24 horas, caindo abaixo do limiar de 90% que acionaria um teste de equivalência; portanto, aplicou-se uma análise de não-inferioridade. A formulação teste apresentou uma adesão média de 77,53%. A diferença média (Teste - Referência) foi de -2,44%, com um limite inferior de IC de 90% de -7,24%. Como este limite inferior excedeu a margem de não-inferioridade pré-especificada de -10%, a não-inferioridade da adesão foi demonstrada.
Segurança: Ambas as formulações foram bem toleradas. Dos 74 sujeitos recrutados, 42 relataram 92 eventos adversos, todos classificados como leves e não graves. Os eventos mais frequentes foram cefaleia (25%) e leucocitúria (15,2%). Eventos gastrointestinais, como náusea (12%) e vômito (4,3%), ocorreram com frequências baixas, consistentes com o perfil de tolerabilidade conhecido da rivastigmina transdérmica em comparação com as formulações orais. Nenhum evento adverso grave foi relatado.

Significância e Alegações
O artigo conclui que o adesivo transdérmico Rivazich é bioequivalente ao Exelon Patch 10 de referência em indivíduos saudáveis após uma aplicação única de 24 horas. O estudo destaca que a formulação teste atinge a mesma dose terapêutica (9,5 mg/24 h) através de uma área de adesivo menor (7,6 cm² vs. 10,0 cm²), indicando uma eficiência de entrega superior (Atividade de Área do Adesivo de 9,14%/cm² vs. 5,28%/cm²) sem comprometer a exposição sistêmica ou o desempenho de adesão.

Os autores afirmam que a demonstração de bioequivalência, aliada a uma adesão não-inferior e um perfil de segurança comparável, apoia a intercambialidade terapêutica da formulação teste com o produto de referência na prática médica. O estudo enfatiza que o uso de AUCs parciais como desfechos primários em um desenho de dose única fornece uma avaliação rigorosa da liberação inicial do fármaco e da cinética de absorção, preenchendo uma lacuna na literatura onde a maioria dos estudos depende de dados de estado de equilíbrio. O artigo observa que, embora o perfil de segurança tenha sido favorável neste estudo de dose única, a farmacovigilância contínua é necessária para a tolerabilidade cumulativa a longo prazo.

O Grande Duelo de Adesivos

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