Liberal Versus Restrictive Red Blood Cell Transfusion Strategies in Leukemia: Protocol for a Pilot Randomized Controlled Trial Using Bleeding-Related Biomarker Endpoints

Resumo Técnico: Estratégias de Transfusão de Hemácias Liberais Versus Restritivas em Leucemia

Definição do Problema
Pacientes com leucemia aguda (LMA ou LLA) submetidos à quimioterapia de indução enfrentam um alto risco de sangramento devido à presença concomitante de anemia e trombocitopenia. Embora as diretrizes clínicas atuais recomendem uma estratégia de transfusão de hemácias (hemácias [Hb] restritiva (mantendo Hb ≥ 7–8 g/dL), essas recomendações derivam amplamente de populações não oncológicas. Evidências teóricas e de modelos animais sugerem que, no cenário de trombocitopenia, a anemia pode exacerbar o risco de sangramento ao prejudicar a marginação plaquetária, reduzir a ativação plaquetária e comprometer a integridade endotelial. Uma estratégia de transfusão mais liberal (mantendo Hb ≥ 11 g/dL) poderia, teoricamente, melhorar a hemostasia ao preservar a função endotelial e reduzir a inflamação. No entanto, as evidências que apoiam limiares mais elevados em leucemia aguda são limitadas, e os benefícios potenciais devem ser ponderados contra os riscos, como sobrecarga de ferro, reações transfusionais e aumento dos custos de saúde. Há uma necessidade crítica de determinar se uma estratégia liberal é viável e biologicamente plausível antes de realizar um ensaio definitivo de grande escala.

Metodologia
Este estudo é um ensaio clínico randomizado (ECR) piloto, de braço único e aberto, desenhado para avaliar a viabilidade de um ECR definitivo maior e explorar mecanismos biológicos.

• Participantes: O estudo recruta 60 pacientes adultos internados (≥18 anos) com confirmação de LMA ou LLA dentro de cinco dias após o início da quimioterapia de indução e com Hb < 13 g/dL. Os critérios de exclusão incluem leucemia promielocítica aguda (LPA), hiperleucocitose, coagulopatia ativa e sobrecarga de ferro conhecida.
• Intervenção: Os participantes são randomizados 1:1 para:
  • Estratégia Restritiva (Padrão de Cuidado): Manter Hb ≥ 7–8 g/dL. Os gatilhos de transfusão são definidos em <6,0 g/dL (2 unidades) ou 6,0–6,9 g/dL (1 unidade).
  • Estratégia Liberal: Manter Hb ≥ 11 g/dL. Os gatilhos de transfusão são definidos em <10,0 g/dL (2 unidades) ou 10,0–10,9 g/dL (1 unidade).
• Duração: Os pacientes são acompanhados por até 30 dias durante a internação hospitalar.
• Desfechos Primários (Viabilidade): O estudo avalia as taxas de recrutamento (taxas de consentimento e de falha na triagem) e a adesão ao protocolo (adesão ao limiar de transfusão atribuído e conclusão do cronograma do estudo). As metas de viabilidade são estabelecidas em ≥80% de adesão à estratégia, ≥80% de conclusão das atividades programadas, ≥60% de taxa de consentimento e ≤30% de falha na triagem.
• Desfechos Secundários (Biomarcadores e Clínicos): O estudo mede biomarcadores predefinidos que representam três domínios:
  • Integridade Endotelial: antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag) e razão microalbuminúria-albumina/creatinina.
  • Inflamação: proteína C-reativa (PCR).
  • Coagulação/Fibrinólise: atividade do fibrinogênio.
  • Desfechos exploratórios adicionais incluem utilização total de produtos sanguíneos, eventos de sangramento (classificados pelas escalas WHO e BSMS) e qualidade de vida (avaliada via FACIT-Th18).
• Análise Estatística: Como um estudo piloto, o estudo não possui poder estatístico para detectar diferenças significativas em desfechos clínicos ou de biomarcadores. As análises são descritivas para viabilidade e exploratórias para biomarcadores, utilizando modelos lineares de efeitos fixos para avaliar interações grupo-tempo.

Principais Contribuições

• Avaliação de Viabilidade: Este protocolo estabelece os parâmetros operacionais para um futuro ensaio multicêntrico, testando especificamente se uma separação de 3 g/dL nos limiares de transfusão (7–8 g/dL vs. 11 g/dL) é alcançável em um ambiente de hemato-oncologia movimentado.
• Insight Mecanístico: Diferente de ensaios anteriores que focaram apenas em desfechos clínicos, este estudo integra biomarcadores específicos (vWF:Ag, PCR, microalbuminúria, fibrinogênio) para investigar a plausibilidade biológica de que a correção da anemia melhora a integridade endotelial e a coagulação em pacientes com trombocitopenia.
• Refinamento do Desenho do Estudo: O protocolo detalha estratégias específicas para gerenciar a adesão, como ordens de transfusão permanentes e monitoramento diário por pessoal de pesquisa, para minimizar desvios em um ensaio não cego.

Resultados
Nota: Este documento é um protocolo de estudo publicado antes da conclusão da coleta e análise de dados. Portanto, não contém resultados empíricos, achados estatísticos ou conclusões finais sobre a eficácia das intervenções.
O artigo relata que o recrutamento de participantes começou em abril de 2025 e está em andamento. A principal contribuição do artigo é a metodologia detalhada e a justificativa para o desenho do ensaio, e não a apresentação de resultados do ensaio.

Significância e Alegações
Os autores posicionam este ensaio piloto como um precursor necessário para um ensaio randomizado definitivo, com poder para desfechos clínicos. A significância do trabalho reside no seu potencial para:

1. Preencher uma Lacuna de Evidências: Fornecer dados para orientar as diretrizes de transfusão especificamente para a população hemato-oncológica, que é sub-representada nas diretrizes existentes.
2. Validar Mecanismos Biológicos: Determinar se uma estratégia de transfusão liberal produz um sinal biológico mensurável (ex: redução da ativação endotelial ou inflamação) que sustenta a hipótese de que a correção da anemia reduz o risco de sangramento em leucemia aguda.
3. Informar o Desenho de Ensaios Futuros: Utilizar métricas de viabilidade (taxas de recrutamento, adesão) e estimativas de variabilidade de biomarcadores para calcular o tamanho amostral apropriado e refinar o protocolo para um estudo multicêntrico maior.

Os autores declaram explicitamente que o piloto não pretende fornecer respostas definitivas sobre desfechos clínicos (como mortalidade ou taxas de sangramento maior), mas sim estabelecer a praticidade e a justificativa biológica necessárias para justificar um investimento maior em pesquisa. Se o piloto demonstrar viabilidade e tendências favoráveis de biomarcadores, ele apoiará o desenho de um ensaio maior para testar se estratégias de transfusão liberais podem reduzir o sangramento clinicamente significativo nesta população de alto risco.