Mid-treatment radiologic response as an early predictor of pathologic response in TNBC in the era of pembrolizumab

Resumo Técnico: Resposta Radiológica no Meio do Tratamento como um Preditor Precoce de Resposta Patológica em TNBC na Era do Pembrolizumabe

Definição do Problema
O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é um subtipo agressivo com opções de tratamento limitadas, onde a quimioterapia neoadjuvante (NAC) é o padrão de cuidado para doenças de estágio II–III. Embora a obtenção de uma resposta patológica completa (pCR) correlacione-se com desfechos favoráveis a longo prazo, as taxas atuais de pCR com regimes convencionais permanecem modestas (30–40%). A introdução de regimes intensificados incorporando agentes de platina (carboplatina) e inibidores de checkpoint imunológico (pembrolizumabe), como no ensaio KEYNOTE-522, melhorou as taxas de pCR, mas aumentou significativamente a toxicidade e a carga do tratamento. Consequentemente, há uma necessidade crítica de biomarcadores preditivos para guiar o ajuste do tratamento e evitar o sobretratamento. Embora a ressonância magnética (RM) de mama seja utilizada para monitorar a resposta à NAC, seu valor preditivo para pCR especificamente na era moderna da quimioimunoterapia intensificada permanece incompletamente definido. Este estudo aborda a lacuna no entendimento da associação entre a resposta radiológica completa no meio do tratamento (rCR) e a pCR subsequente através de diferentes regimes de NAC.

Metodologia
Este foi um estudo de coorte retrospectivo, de centro único, realizado no Hospital Gangnam Severance, envolvendo 517 pacientes com TNBC de estágio II–III tratados entre janeiro de 2008 e março de 2025. Os critérios de inclusão exigiam que os pacientes recebessem pelo menos 75% dos ciclos planejados de NAC e realizassem RM de mama em três momentos específicos: basal, meio do tratamento (metade do curso da NAC) e pós-NAC (dentro de um mês antes da cirurgia).

Os pacientes foram categorizados em três coortes de tratamento baseadas em seu regime de NAC:

1. Não-carboplatina: Combinações baseadas em antraciclina e taxano sem carboplatina ou pembrolizumabe ($n=225$).
2. Carboplatina: Regimes incluindo paclitaxel e carboplatina, seguidos por antraciclina/ciclostofosfamida ($n=148$).
3. Pembrolizumabe: O regime KEYNOTE-522 combinando a estrutura de quimioterapia acima com pembrolizumabe ($n=144$).

A resposta radiológica foi avaliada via RM de mama. A resposta radiológica completa (rCR) foi definida como a ausência de realce mensurável residual no sítio do tumor primário e ausência de realce axilar suspeito, adaptada do RECIST v1.1. A resposta patológica foi determinada por espécimes cirúrgicos, com pCR definida como a ausência de carcinoma invasivo residual e carcinoma in situ tanto na mama quanto nos linfonodos axilares (ypT0N0). As análises estatísticas utilizaram regressão logística binária para avaliar as associações entre as respostas radiológicas e a pCR, ajustando para idade, grau tumoral, estágio clínico e status nodal.

Principais Contribuições e Resultados
O estudo analisou 517 pacientes, dos quais 225 (43,5%) atingiram pCR. Os principais achados incluem:

• Taxas de rCR Específicas por Regime: As taxas de rCR no meio do tratamento variaram significamente por regime. O grupo pembrolizumabe exibiu a taxa mais alta (24,3%), seguido por carboplatina (12,8%) e não-carboplatina (11,6%). A análise multivariável confirmou que o pembrolizumabe foi independentemente associado a maiores chances de rCR no meio do tratamento (OR ajustado 3,33; IC 95% 1,74–6,34; $p < 0,001$) em comparação com regimes de não-carboplatina.
• Valor Preditivo da rCR no Meio do Tratamento: A rCR no meio do tratamento foi um preditor robusto de pCR em todos os regimes. Pacientes que atingiram rCR no meio do tratamento tiveram uma probabilidade significativamente maior de atingir pCR (OR ajustado 26,33; IC 95% 9,26–74,81; $p < 0,001$). Esta associação foi mais forte do que a da rCR pós-NAC (OR ajustado 8,85; IC 95% 5,52–14,18).
• Alto Valor Preditivo Positivo: Entre os 80 pacientes (15,5%) que atingiram rCR no meio do tratamento, 73 (91,3%) atingiram pCR posteriormente. Esta taxa foi particularmente alta no grupo pembrolizumabe (97,1%).
• Dinâmica de Resposta: A maioria dos pacientes com rCR no meio do tratamento manteve este status através do imaging pós-NAC e atingiu pCR. Inversamente, entre os pacientes sem rCR no meio do tratamento, aproximadamente 18,6–24,8% demonstraram uma "resposta tardia" (conversão para rCR pós-NAC), mas apenas cerca de 54–70% desses respondedores tardios atingiram pCR.

Significância e Alegações
Os autores postulam que a rCR no meio do tratamento serve como um forte preditor precoce de pCR em TNBC, independentemente do regime de NAC específico utilizado. O estudo sugere que a adição de pembrolizumabe está associada a uma maior probabilidade de alcançar esta resposta radiológica precoce.

No entanto, o artigo enquadra explicitamente esses achados como geradores de hipóteses, em vez de prova definitiva de efeitos causais ou benefícios de sobrevida. Os autores enfatizam várias limitações:

• O design retrospectivo de centro único introduz potenciais vieses de seleção e de informação.
• Os três regimes foram administrados durante diferentes períodos de calendário, o que significa que as comparações são confundidas pela era, evolução da seleção de pacientes e mudanças na tecnologia de imagem.
• O estudo não analisou desfechos de sobrevida a longo prazo.

Consequentemente, os autores concluem que, embora seus dados apoiem a lógica para ensaios prospectivos baseados em resposta, eles ainda não podem confirmar se a desescalação da NAC (por exemplo, omitir a quimioterapia sequencial) baseada na resposta de RM no meio do tratamento é segura ou eficaz. A principal significância do trabalho reside em fornecer uma justificativa para futuros estudos prospectivos para avaliar se a RM no meio do tratamento pode informar estratégias de tratamento individualizado e desescalação em pacientes com TNBC recebendo quimioimunoterapia moderna.