Application of Propensity Score Methods to Address Missing Data in a Trial on the Effect of Energy Protein Supplementation Among Pulmonary TB-HIV Patients in Mwanza, Tanzania

Resumo Técnico: Aplicação de Métodos de Escore de Propensão para Abordar Dados Ausentes em um Ensaio sobre Suplementação de Energia-Proteína em Pacientes com PTB-HIV

Definição do Problema
Dados ausentes são um desafio onipresente na pesquisa clínica, particularmente em ambientes de recursos limitados com altas taxas de atrito de pacientes, como ensaios envolvendo pacientes com coinfecção de Tuberculose Pulmonar (PTB) e HIV. No contexto específico de um ensaio clínico randomizado (ECR) conduzido em Mwanza, Tanzânia, avaliando a suplementação de energia-proteína, as taxas de atrito atingiram 12,2% aos dois meses e 19,1% aos cinco meses. Os métodos tradicionais para lidar com dados ausentes, como a Análise de Casos Completos (CCA) ou técnicas de imputação única (ex: Última Observação Carregada para Frente), frequentemente dependem de suposições (como Dados Ausentes Completamente ao Acaso, MCAR) que raramente se sustentam em cenários clínicos do mundo real. Quando essas suposições são violadas, as estimativas dos efeitos do tratamento podem tornar-se enviesadas, comprometendo a validade interna do ensaio. Embora a Imputação Múltipla (MI) e os métodos de Escore de Propensão (PS), especificamente o Ponderação pelo Inverso da Probabilidade (IPW), ofereçam alternativas mais robustas, há uma necessidade de comparação empírica de seu desempenho em ensaios clínicos de alto atrito onde mecanismos de Dados Ausentes Não Aleatórios (MNAR) são suspeitos.

Metodologia
Este estudo realizou uma análise secundária de dados de um ECR previamente publicado envolvendo 354 participantes com coinfecção PTB-HIV, randomizados para receber ou suplementação de energia-proteína (intervenção) ou um suplemento controle. O estudo visou avaliar o impacto da suplementação no peso, circunferência do braço e força de preensão manual aos 2 e 5 meses.

A abordagem analítica envolveu três fases distintas:

1. Caracterização de Dados Ausentes: O padrão e o mecanismo de ausência foram avaliados usando o teste MCAR de Little e regressão logística binária. Indicadores de ausência foram regredidos contra covariáveis de base e valores de desfecho anteriores para determinar se os dados eram MCAR, Dados Ausentes ao Acaso (MAR) ou MNAR.
2. Análise Comparativa de Métodos de Tratamento: Três estratégias analíticas foram aplicadas ao conjunto de dados:
   • Análise de Casos Completos (CCA): Um modelo de regressão linear assumindo MCAR, excluindo qualquer participante com dados de desfecho ausentes.
   • Imputação Múltipla (MI): Utilizando Imputação Múltipla por Equações Encadeadas (MICE) com 20 imputações e correspondência de média preditiva, assumindo um mecanismo MAR.
   • Ponderação pelo Inverso da Probabilidade de Escore de Propensão (PS-IPW): Um modelo de regressão logística estimou a probabilidade de ter dados observados (escore de propensão) com base em covariáveis de base. Pesos estabilizados foram gerados e aplicados a um modelo de regressão ponderado para corrigir diferenças sistemáticas entre aqueles com e sem desfechos observados.
3. Avaliação de Desempenho e Análise de Sensibilidade: A eficácia do PS-IPW e da MI foi comparada com a CCA usando Erro Quadrático Médio (MSE), Viés e Eficiência Relativa (RE). Para avaliar a robustez contra violações da suposição MAR, uma análise de sensibilidade foi realizada usando um modelo de mistura de padrões sob cenários MNAR, aplicando valores delta (0, -0,5, -1, -2) para simular desfechos não observados progressivamente piores.

Principais Resultados

• Mecanismo de Dados Ausentes: Os dados ausentes seguiram um padrão monotônico, aumentando ao longo do tempo. Testes estatísticos rejeitaram a suposição MCAR ($p < 0,001$). A regressão logística indicou que a ausência aos 5 meses estava associada a valores aos 2 meses, apoiando um mecanismo MAR, com pouco evidência de MNAR.
• Efeitos do Tratamento: Em todos os três métodos (CCA, MI e PS-IPW), a suplementação de energia-proteína mostrou nenhum efeito estatisticamente significativo no peso, circunferência do braço ou força de preensão manual aos 2 ou 5 meses.
  • Aos 5 meses, a CCA mostrou uma redução de peso não significativa de 0,75 kg ($p=0,145$).
  • A MI estimou um declínio de peso de 0,78 kg ($p=0,107$).
  • O PS-IPW estimou um declínio de peso de 0,70 kg ($p=0,181$).
  • Tendências não significativas semelhantes foram observadas para a circunferência do braço e força de preensão, embora a força de preensão tenha mostrado uma direção de efeito positiva consistente entre os métodos.
• Desempenho Metodológico:
  • Viés e Eficiência: Tanto a MI quanto o PS-IPW geralmente superaram a CCA em termos de redução de viés e eficiência. A MI demonstrou maior eficiência relativa (menor MSE) na maioria dos desfechos, enquanto o PS-IPW proporcionou um controle de viés mais estável para desfechos específicos (ex: peso e força de preensão).
  • Sensibilidade: A análise de sensibilidade MNAR revelou que os resultados permaneceram estáveis sob partidas leves a moderadas de MAR, reforçando a robustez dos achados primários.

Significância e Alegações
O artigo alega que, embora a intervenção específica (suplementação de curto prazo de energia-proteína) não tenha gerado melhorias estatisticamente significativas nos desfechos antropométricos e funcionais medidos nesta população, a abordagem metodológica oferece insights críticos para a análise de ensaios clínicos.

1. Validação de Métodos Robustos: O estudo demonstra que, em ensaios de alto atrito, estratégias robustas de tratamento de dados ausentes (MI e PS-IPW) são superiores à tradicional CCA. Esses métodos reduzem o viés e melhoram a precisão, garantindo que as conclusões não sejam distorcidas pela exclusão de casos incompletos.
2. Consistência dos Achados: A concordância dos resultados entre CCA, MI e PS-IPW sugere que a ausência de um efeito de tratamento significativo é um achado genuíno, e não um artefato do tratamento de dados ausentes. A semelhança nas estimativas de efeito indica que a ausência de dados não enviesou substancialmente as principais conclusões.
3. Relevância Contextual: Os achados alinham-se com evidências mais amplas sugerindo que o suporte nutricional isolado pode gerar efeitos limitados ou mistos nos desfechos clínicos, potencialmente devido à curta duração da intervenção ou aos estressores catabólicos persistentes.
4. Contribuição Metodológica: Ao comparar empiricamente o PS-IPW e a MI no contexto de um ensaio clínico do mundo real, o estudo ressalta a importância de ir além da CCA. Destaca que, enquanto a MI pode oferecer maior eficiência, o PS-IPW fornece um controle de viés valioso, defendendo o uso de métodos complementares para garantir conclusões válidas na pesquisa em saúde global.

Os autores concluem que pesquisas futuras nesta população devem incorporar intervenções de longo prazo e suporte social integrado, ao mesmo tempo em que aderem estritamente a planos estatísticos robustos para o tratamento de dados ausentes, a fim de manter a integridade dos resultados dos ensaios clínicos.