Metformin-associated lactic acidosis in patients with CKD with control of metformin dosage based on renal function: A case report and review of literature

Resumo Técnico: Acidose Láctica Associada à Metformina em DRC com Controle de Dosagem

Definição do Problema
A metformina é a terapia de primeira linha para o diabetes mellitus tipo 2 devido à sua eficácia, baixo risco de hipoglicemia e benefícios cardiovasculares. No entanto, ela carrega o risco de acidose láctica associada à metformina (ALAM), uma condição com alta taxa de mortalidade (25%–50%), particularmente em pacientes com comprometimento renal. Embora a metformina seja contraindicada em insuficiência renal grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²), atualizações regulatórias (ex: FDA 2016) permitiram seu uso na doença renal crônica (DRC) moderada (eGFR 30–60 mL/min/1,73 m²), desde que as dosagens sejam ajustadas. A literatura atual sugere que, com os ajustes de dose apropriados, as concentrações de metformina geralmente permanecem dentro da faixa terapêutica e os níveis de lactato não aumentam significativamente. Contudo, a realidade clínica permanece sendo que a ALAM ainda pode ocorrer em pacientes com DRC, apesar da adesão às diretrizes de dosagem baseadas na função renal, criando um desafio diagnóstico e terapêutico.

Metodologia
Este estudo emprega uma abordagem dupla:

1. Relato de Caso: Os autores apresentam um caso clínico detalhado de um paciente do sexo masculino, na faixa dos 50 anos, com Diabetes Tipo 2 e DRC Estágio 3a (eGFR basal de 49 mL/min/1,73 m²) que desenvolveu ALAM grave enquanto utilizava uma dose de metformina ajustada para a função renal (1500 mg/dia). O paciente apresentou vômitos, lesão renal aguda (LRA) (potencialmente induzida por desidratação), acidose láctica grave (lactato 14,5 mmol/L, pH 6,824) e instabilidade hemodinâmica (pressão sistólica caindo para 80 mmHg). O manejo conservador (hidratação, infusão de bicarbonato) falhou em reverter a acidose ou o choque. O paciente foi tratado com Hemodiafiltração Contínua (HDC) utilizando uma membrana de acetato de celulose triacetato.
2. Revisão de Literatura: Os autores realizaram uma revisão sistemática da literatura existente para identificar casos de ALAM ocorrendo em pacientes com DRC, apesar do ajuste adequado da dose de metformina com base na função renal. Esta revisão sintetizou dados de 11 casos relatados anteriormente (referências 9–19) para analisar características clínicas, modalidades de tratamento (tipos de Terapia de Substituição Renal) e desfechos.

Principais Resultados

• Desfechos do Caso Clínico:
  • A concentração sérica de metformina do paciente foi confirmada como estando na faixa tóxica (9,3 µg/mL).
  • O início da HDC 11 horas após a admissão levou a uma rápida melhora clínica. Em 4 horas, os níveis de lactato começaram a diminuir e a estabilidade hemodinâmica foi restaurada (pressão sistólica subiu para ~120 mmHg).
  • Após 8 horas do início da HDC, o lactato caiu para 4,6 mmol/L e o pH melhorou para 7,336.
  • A HDC foi descontinuada após 22 horas. Os níveis séricos de metformina tornaram-se indetectáveis no 5º dia e permaneceram assim no 8º dia.
  • A função renal recuperou-se gradualmente (Creatinina diminuiu de 17,36 mg/dL para 2,63 mg/dL) e o paciente recebeu alta no 14º dia, com melhora contínua no acompanhamento de 2 meses.
• Achados da Revisão de Literatura:
  • A revisão identificou 11 casos de ALAM em pacientes com DRC onde a dosagem de metformina foi ajustada de acordo com a função renal.
  • 90,9% desses casos envolveram pacientes com DRC Estágio G3a ou G3b.
  • 81,8% dos casos revisados exigiram Terapia de Substituição Renal (TSR).
  • Entre os que exigiram TSR, a Hemodiafiltração Contínua (HDC) foi utilizada em três casos e a Hemodiálise (HD) intermitente em outros três.
  • A maioria dos pacientes (90,9%) apresentou melhora clínica ou sobrevida, embora a gravidade da acidose (pH 6,50–7,2) e dos níveis de lactato (6,4–20,5 mmol/L) tenha sido profunda.

Principais Contribuições

• Confirmação do Risco Apesar das Diretrizes: O estudo fornece evidência empírica de que a ALAM pode ocorrer mesmo quando a dosagem de metformina é estritamente controlada com base na função renal em pacientes com DRC. Isso desafia a suposição de que o ajuste de dose isoladamente garante a segurança na DRC moderada.
• Identificação de Fatores Precipitantes: O caso destaca que a lesão renal aguda (potencialmente induzida por desidratação, conforme sugerido pelo histórico do paciente de trabalhar em condições de calor e vômitos) pode precipitar a ALAM mesmo em pacientes com função renal previamente estável e dosagem adequada.
• Eficácia Terapêutica da HDC: O artigo demonstra a utilidade da HDC no manejo da ALAM, particularmente em pacientes hemodinamicamente instáveis. Diferente da hemodiálise intermitente, que pode causar mudanças rápidas de solutos e instabilidade hemodinâmica, a HDC permitiu a correção sustentada do estado ácido-base e a eliminação eficaz da metformina sem comprometer a pressão arterial.
• Orientação Clínica: Os autores enfatizam a necessidade de interromper a metformina durante doenças inesperadas (aderindo às "Regras de Dias de Doença" ou Sick Day Rules) para prevenir a ALAM induzida por LRA.

Significância e Alegações
Os autores alegam que, embora a metformina seja geralmente considerada segura para pacientes com DRC com ajuste de dose, os clínicos devem permanecer vigilantes, pois a ALAM ainda pode ocorrer. O artigo afirma que:

1. O Reconhecimento Precoce é Crítico: Os clínicos devem suspeitar de ALAM em pacientes com DRC que apresentam acidose metabólica grave, mesmo que seu histórico de dosagem pareça em conformidade com as diretrizes.
2. HDC como uma Opção Viável: Para pacientes com ALAM que estão hemodinamicamente instáveis, a HDC é uma opção terapêutica útil que estabiliza a hemodinâmica enquanto facilita a remoção da metformina, que possui um grande volume de distribuição e persiste nos eritrócitos.
3. Educação Preventiva: Há uma necessidade crítica de educar tanto os pacientes quanto a equipe médica para interromper a metformina imediatamente após o início de doença inesperada ou desidratação para evitar a progressão para ALAM grave.

O estudo conclifica que o manejo da ALAM requer um limiar baixo para iniciar tratamentos extracorpóreos como a HDC, especialmente quando o suporte padrão falha ou quando há instabilidade hemodinâmica presente.