Interplay of stability and dynamics in the optimization of a highly proficient de novo enzyme
这项研究表明,优化一种高效率的从头设计酶需要平衡全局骨架稳定性与局部活性位点动力学,这是通过结合精确的计算设计与定向进化,以实现催化残基的对齐、过渡态的稳定以及底物结合的调节而达成的。
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生物化学是探索生命分子语言的桥梁,它深入细胞内部,解析蛋白质、DNA 等微小分子如何协同运作,驱动我们从呼吸到思考的每一个生命过程。这一领域不仅揭示了疾病发生的根本机制,更为开发新药和定制疗法提供了关键线索,让抽象的微观世界变得具体可感。
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这项研究表明,优化一种高效率的从头设计酶需要平衡全局骨架稳定性与局部活性位点动力学,这是通过结合精确的计算设计与定向进化,以实现催化残基的对齐、过渡态的稳定以及底物结合的调节而达成的。
本研究识别出维管植物在低氧条件下具有一种线粒体复合物 I 相关氢酶样活性,并提出了一个模型,即一种特定的复合物 I 组装状态(CI*)通过消耗 NADH 来产生氢气,从而作为一种氧化还原出口来再生 NAD+,并可能减轻活性氧的积累。
这项研究揭示了秀丽隐杆线虫中的 CPUG 复合物如何通过利用伪解旋酶 MUT 15 来组装并激活一个处于自身抑制状态的 RDE 8 核酸酶模块以进行 RNA 切割,同时将此活性与 MUT 2 介导的 poly(UG) 化相结合,从而确保方向性加工并防止重复切割。
这项研究揭示了在铜绿假单胞菌(*Pseudomonas aeruginosa*)的腺苷-5'-磷酸硫酸盐还原酶中,[4Fe-4S] 集簇的氧化还原状态通过调节活性位点的构象以及 C256 的亲核攻击来调控催化效率,该机制已通过与实验动力学一致的多尺度分子模拟得到了验证。
通过将产物释放的构象门控识别为限制海肾荧光素酶催化效率的主要瓶颈,本研究为设计具有增强稳定性和信号持续时间的下一代生物发光报告分子建立了机械论框架。
本文介绍了一种利用人类体外转录/翻译系统进行的高鲁棒性、低成本、高通量分析方法,用于筛选能特异性抑制处于新生链状态下的不可成药蛋白的小分子,尽管在对 KRAS A146T 和 ApoC3 靶点的初步筛选中未能发现选择性抑制剂,但该方法成功验证了平台的灵敏度和统计质量。
本研究从生化角度验证了来自亚洲柑橘丽螺杆菌(*Candidatus* Liberobacter asiaticus)的双功能焦磷酸-6-磷酸果糖-1-磷酸转移酶(PFP)能够催化6-磷酸果糖和7-磷酸景天庚酮糖的转化,从而在这一中心碳代谢受损的病原体中建立了糖酵解与磷酸戊糖途径之间的桥梁。
本研究表明,来自茶树(*Camellia sinensis*)的没食子酰基化儿茶素,特别是 EGCG 和 ECG,通过与一个两亲性 RNA 结合口袋的特定结合机制,作为登革病毒 NS3 解旋酶的强效抑制剂,这一结论已通过生化实验和计算分子动力学模拟得到了验证。
这项研究揭示了斑马鱼激酶抑制剂 drP18 经历着一种层级式的、可逆的氧化还原转换,其中调节性半胱氨酸 C50 通过执行性半胱氨酸 C128 控制着功能性淀粉样纤维的氧化依赖性形成与拆解,从而根据特定的氧化剂调节该蛋白质的生物活性。
本研究建立了一个定量筛选框架,用于鉴定能够阻断 LRP1 介导的 tau 蛋白细胞摄取的分子量小分子抑制剂,从而验证了将该相互作用作为治疗如阿尔茨海默病等 tau 蛋白病患者的药物靶点是具有开发潜力的。