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adjustedCurves: Estimating Confounder-Adjusted Survival Curves in R

本文介绍了 `adjustedCurves` R 程序包，该程序包为具有右删失时间-事件数据的观察性研究提供了一个统一的框架，用于估计和可视化经混杂因素调整后的生存曲线、受限平均生存时间以及分位数。

原作者： Robin Denz, Nina Timmesfeld

发布于 2026-08-19

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原作者： Robin Denz, Nina Timmesfeld

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

在医学研究领域，了解患者在接受特定治疗后可能存活多久是一个基本问题。当科学家研究这类问题时，他们通常会观察“时间-事件”数据，这种数据追踪从一个起点（如手术）到特定结果（如死亡或疾病复发）发生之间的时间跨度。为了将这些时间线可视化，研究人员传统上会绘制生存曲线。这些线条显示了随着时间的推移，仍然存活或未发生特定事件的人数百分比。如果一项研究是完美的对照实验，即患者被随机分配到不同的治疗组，那么这些曲线能提供关于因果关系的清晰且诚实的图景。然而，大多数医学研究发生在现实世界中，患者并非被随机分配。相反，医生会根据患者的年龄、病情严重程度或其他因素来选择治疗方案。这制造了一个隐藏的陷阱：如果一个治疗组最初的病情就更重，那么他们的生存曲线看起来就会更差，但这并不是因为治疗失败，而是因为这些患者本身就处于更高的风险之中。这种扭曲被称为“混杂”（confounding），它可能让一种有效的治疗方案看起来有害，或者让一种有害的治疗方案看起来有益。

为了解决这个问题，来自波强大学（Ruhr-University Bochum）的 Robin Denz 和 Nina Timmesfeld 开发了一种针对 R 语言的新工具，R 是一种被统计学家广泛使用的软件环境。他们的工作被封装为 adjustedCurves 包，它提供了一种重新绘制生存曲线的方法，使这些曲线能够反映出如果治疗组被完美平衡（如同患者被随机分配）时所会出现的情况。研究人员并没有发明这些调整背后的数学公式；相反，他们收集了科学文献中许多现有的方法，并将它们整合进一个统一且易于使用的系统中。在此工具出现之前，研究人员可能需要学习五种不同的软件包，而每种软件包都有自己混乱的一套规则，仅仅为了尝试一种方法。这个新包统一了这些方法，允许科学家通过一条命令即可计算调整后的曲线、估计置信区间并生成符合发表要求的图表。

团队使用来自鹿特丹肿瘤库（Rotterdam tumor bank）的真实数据测试了他们的软件，该数据库包含 2,982 名原发性乳腺癌女性的记录。在这个数据集中，一些患者接受了激素疗法，而另一些则没有。当研究人员首先绘制原始的、未经调整的生存曲线时，结果令人震惊且具有误导性。接受激素疗法的女性看起来生存率要低得多，且两组之间的差距随时间推移显著扩大。这似乎表明激素疗法是有害的。然而，研究人员知道这是一个由混杂因素引起的幻象。实际上，医生倾向于将激素疗法开给那些病情已经较重或肿瘤更具侵略性的患者。原始数据仅仅反映了治疗组较差的健康状况，而非药物本身的效果。

通过应用 adjustedCurves 包中的方法，研究人员剥离了这些预先存在的差异所带来的影响。他们利用统计技术对数据进行重新加权，有效地创造了一个假设的情景，即在治疗组和非治疗组在年龄、肿瘤大小和其他风险因素方面完全一致的情况下，情况会如何。当研究人员使用这些调整后的数据重新绘制生存曲线时，巨大的差异消失了。代表治疗组和非治疗组的两条线几乎平行运行，显示出生存结果没有显著差异。这一结果与其它严谨研究的结论一致：激素疗法并不是导致原始数据中观察到的生存率下降的原因。该程序包还允许团队计算具体的数值，例如五年、六年或七年后的生存概率差异，以及患者可以预期的中位生存时间。在所有情况下，调整后的数值都显示，对于这一特定患者群体，该治疗对整体生存时间没有实质性的影响。

论文强调，尽管这些调整背后的数学原理非常复杂，但其目标是让那些并非高级统计学专家的研究人员也能接触到这些方法。该软件承担了繁重的计算工作，不仅会检查曲线是否符合逻辑，还提供了可视化结果的工具。它还包含了展示在每个时间点仍有多少患者处于随访状态的功能，以及显示估计值不确定性范围的功能。作者指出，虽然他们的工具适用于许多常见场景，但它并不是解决所有研究问题的“万灵药”。它目前处理的是不会随时间变化的治疗方案，并且依赖于“所有重要风险因素都已被测量”这一假设。如果遗漏了关键因素，或者治疗在研究过程中发生了变化，该工具无法修复由此产生的偏差。

归根结底，这项工作关乎医学报告的清晰度与诚实性。通过提供一种可视化真实治疗效果的方法，使其免受组间预先存在的差异所产生的噪音干扰，adjustedCurves 包有助于防止误导性的结论。它确保了当医生或患者观察生存率图表时，他们看到的是治疗本身的效果，而不是导致该治疗被选用的疾病本身的效果。研究人员希望，通过使这些复杂的分析方法变得更加易用，能让更多的研究超越简单的、未经调整的图表，从而为医疗干预如何真正影响人类生命提供更准确的图景。

技术摘要：adjustedCurves R 程序包

问题陈述
在具有右删失（right-censored）时间-事件终点的研究中，可视化因果治疗效应的标准方法是按治疗分配进行分层的 Kaplan-Meier (KM) 估计量。虽然这种方法在具有平衡混杂因素的随机对照试验 (RCT) 中能产生无偏估计，但在观察性研究或存在不依从性的 RCT 中则会失效。在这些场景下，混杂因素会系统性地偏倚所描绘的生存曲线，这往往导致未调整的图形表示与调整后的回归分析（如 Cox 模型）之间存在差异。此外，回归模型通常提供相对效应度量（风险比），这缺乏因果解释性，且难以转化为 CONSORT 和 STROBE 指南所推荐的绝对效应度量（如生存概率或平均生存时间）。现有的用于混杂因素调整后生存曲线的软件实现是碎片化的，通常仅支持一两种方法，缺乏一致的框架，或者无法提供置信区间和出版级绘图程序。

方法论
本文介绍了 adjustedCurves R 程序包，它在一个统一且一致的框架下，整合了大量基于文献的方法，用于估计混杂因素调整后的生存曲线 ( $S_z(t)$ )。该程序包针对的是边际生存概率，即在全人群均接受治疗 $z$ 的情况下，生存概率的反事实概率。

该程序包实现了以下估计策略，假设满足条件可交换性（无未观测到的混杂因素）及其他标准因果识别假设：

分层法 (Stratification)： 在混杂因素层内对 KM 估计值进行加权聚合（方法包括：strat_cupples、strat_nieto、strat_amato）。
G-计算法 (G-Computation / Direct Standardization)： 对时间-事件结局进行建模（例如通过 Cox 模型），并在协变量分布上取平均预测值（方法：direct）。
逆概率加权法 (IPTW)： 通过倾向评分的倒数进行加权，以平衡混杂因素（方法：iptw_km、iptw_cox）。
倾向评分匹配 (Propensity Score Matching)： 在倾向评分上对个体进行匹配，以创建一个平衡的样本用于 KM 估计（方法：matching）。
经验似然法 (Empirical Likelihood, EL)： 通过约束似然最大化推导权重，以在无参数假设的情况下平衡混杂因素（方法：emp_lik）。
增广逆概率加权法 (AIPTW)： 一种结合了结局建模和治疗加权的双重稳健方法（方法：aiptw）。
伪值法 (Pseudo-Values, PV)： 将生存数据进行转换，以便利用标准回归技术（如 GEE）来处理删失问题，适用于 IPTW、G-计算和 AIPTW（方法：iptw_pseudo、direct_pseudo、aiptw_pseudo）。
工具变量法 (Instrumental Variable, IV) 估计： 一种带有 frailty 项的两阶段残差包含法 (2SRI-F)，用于在特定条件下解决未观测到的混杂问题（方法：iv_2SRIF）。
近端因果推断 (Proximal Causal Inference)： 利用诱导治疗和诱导结局的代理变量，在存在未观测到混杂的情况下恢复因果效应（方法：prox_iptw、prox_aiptw）。

该程序包还支持估计由这些曲线衍生的边际治疗效应，包括：

特定时间点的生存概率差异。
生存时间分位数（例如中位生存时间）。
受限平均生存时间 (RMST)。

核心贡献与特性

统一框架： 不同于仅实现孤立方法的现有 R 程序包（如 survminer、riskRegression、RISCA）以及各异的语法，adjustedCurves 为所有主要的调整方法提供了一个高层级、用户友好的接口 (adjustedsurv())。
统计推断： 该程序包使用渐近近似（在可用时）或计算密集型的自助法 (bootstrapping) 来计算逐点置信区间。
可视化： 它包含一个基于 ggplot2 的高度可定制的 plot() 函数，能够生成带有置信带、风险表和中位生存指示符的出版级图形。
缺失数据处理： 原生支持多重插补数据（通过 mids 对象），允许在存在协变量缺失的情况下进行稳健分析。
后估计校正： 实现了保序回归 (isotine regression) 和边界截断，以确保生存曲线保持非递增且处于 [0, 1] 概率范围内，这是 AIPTW 和基于 PV 的方法中已知存在的问题。
竞争事件： 程序包包含 adjustedcif() 函数，用于估计混杂因素调整后的特定原因累积发生函数。

结果与说明性示例
作者使用鹿特丹肿瘤库的数据（2,982 名乳腺癌患者）来演示该程序包，以评估激素疗法的效果。

未调整分析： 标准 KM 曲线显示，接受激素治疗的患者其生存概率显著低于未接受治疗的患者。
调整后分析： 在使用 IPTW、G-计算和 AIPTW 对混杂因素（年龄、淋巴结、肿瘤大小、分级、绝经状态）进行调整后，两组的生存曲线几乎完全一致，且置信区间重叠。
效应度量： 在解决混杂因素后，计算 5 年、6 年和 7 年的生存概率差异、中位生存时间和 RMST 显示，两组治疗之间不存在统计学上的显著差异。
该示例说明了由于混杂因素（病情较重的患者接受更多治疗）的存在，未调整的曲线可能会产生误导，而该程序包如何通过纠正此类偏倚来揭示真实的因果效应。

意义与声明
论文声称，adjustedCurves 通过为 R 经验有限的研究人员提供易用性，同时保留对高级用户的灵活性，填补了统计软件领域的一个关键空白。通过提供多样化方法的统一框架，该程序包旨在减少观察性研究中调整后的回归结果与未调整的图形表示之间的差异。作者强调，该程序包能够实现绝对效应度量（如 RMST 和生存差异）的报告，这些度量比风险比更具解释性和因果有效性，符合当前的报告指南。

作者指出了一些局限性：该程序包目前仅处理基线混杂因素（而非随时间变化的混杂因素），要求治疗变量为分类变量（连续变量必须先进行分类），并且由于 CRAN 上缺乏依赖包，目前排除了目标最大似然估计 (TMLE)。尽管如此，该程序包仍是估计和可视化观察性设置中因果生存效应的全面工具。

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