Assessing survival models by interval testing with Poisson-binomial distributions

技术摘要：通过基于泊松-二项分布的区间检验评估生存模型

问题陈述
在制药产品（特别是卫生技术评估 HTA 领域）的监管提交中，选择合适的参数化生存模型对于经济学评价以及在临床试验时长之外进行疗效外推至关重要。虽然可用的建模方法（包括标准参数化模型、灵活的样条函数模型以及整合外部数据的模型）正在不断增加，但模型选择仍然具有挑战性。目前的标准实践严重依赖于赤池信息准则 (AIC)、贝叶斯信息准则 (BIC) 以及主观专家意见。本文认为，这些方法主要提供的是相对拟合优度的比较，无法提供关于所有被考虑的模型是否都与观测数据不兼容的见解。此外，它们无法识别拟合模型表现不佳的具体时间区间，而这对于评估长期外推的有效性至关重要。

方法论
作者提出了一种基于将生存数据分组为时间区间，并评估观测事件计数与源自拟合模型的预期计数是否一致的拟合优度检验框架。

1. 区间构建：

   • 删失定义区间： 区间由右删失观测值的唯一时间点 ($t'_{j,0}$) 定义。这种方法植根于 Akritas (1988)，创建了子区间 $(t'_{j-1,0}, t'_{j,0}]$。
   • 指定区间： 作者扩展了该方法以允许用户定义的区间（例如，直到最后一次删失前设置 10 个等间距区间）。指定区间 ($V_k$) 通过将删失时间与用户定义的边界合并来构建，从而创建一个子区间集 ($I'_i$)。

2. 统计分布：

   • 在假设模型 $M(\beta)$ 正确描述了事件生成过程的零假设下，任何区间内的事件数量使用 泊松-二项分布 (Poisson-binomial distribution) 进行建模。
   • 对于特定区间，事件数量遵循二项分布 $Binomial(N_{risk}, p)$，其中 $N_{risk}$ 是处于风险中的患者人数，$p$ 是在给定在区间开始时存活的情况下，在该区间内发生事件的概率。
   • 当在指定的区间内聚合子区间时，具有不同概率的独立二项分布之和遵循泊松-二项分布。这种方法避免了传统卡方检验（如 Akritas）所要求的渐近正态性假设。

3. 检验统计量：

   • 单个区间检验： 为每个区间计算 p 值。作者为了可重复性使用了“中点 p 值 (midpoint p-values)”，尽管他们也承认“随机化 p 值 (randomized p-values)”在理论上更具均匀性。
   • Bonferroni 检验： 用于强力控制族错误率 (familywise error rate)。如果某个区间的 p 值相对于区间数量而言过于极端（极低或极高），则该区间被标记。
   • 转换 Fisher 检验 (TFT)： 一种连续检验统计量 ($T_{cont} = -2 \sum \log(U_j)$)，用于聚合 p 值以检测极端值（包括高值和低值）的异常集中情况，其遵循 $\chi^2$ 分布。
   • 针对极小区间的保护 (PAVSI)： 一种离散检验统计量 ($T_{pavsi}$)，用于计算 p 值落在中心 95% 范围之外（即 $p < 0.025$ 或 $p > 0.975$）的区间数量。该统计量遵循二项分布，旨在减轻单个极端 p 值的影响。

主要贡献与结果

• 识别局部失配： 与 AIC/BIC 不同，所提方法能够突出模型失效的具体时间区间，为模型选择和外推有效性提供可操作的见解。
• 模拟验证： 进行了一项涉及 12 种场景（变量包括患者人数和数据成熟度）及每场景 10,000 次迭代的模拟研究。
  • 第一类错误控制： 对于 随机化 p 值，无论是删失定义区间还是 10 个等间距区间方法，其实际第一类错误率均保持在接近 0.05 的标称水平附近。
  • 中点 p 值： 当使用 中点 p 值（推荐用于实际应用）时，删失定义区间方法 表现得非常保守（尤其是在数据不成熟的情况下，TFT 统计量的第一类错误通常接近 0 或 <2%）。相比之下，10 个等间距区间方法 表现更好，其第一类错误率通常在 0.02 到 0.05 之间，并随着患者人数的增加而趋向于标称水平。
• 应用实例：
  • 示例 1（指数模型）： 展示了通过 Bonferroni 拒绝法检测曲线尾部（外推区域）拟合不良的能力，而仅凭视觉检查可能会忽略这一点。
  • 示例 2（HTA 场景）： 对比了七种参数化模型。删失定义方法由于区间过小未能检测出拟合不良，而 10 个等间距区间方法识别出 7 个模型中的 6 个存在显著失配，从而引导选择了更灵活的模型（如样条函数）。

意义与主张
本文声称，所提出的泊松-二项区间检验法通过以下方式实现了相对于经典方法的显著进步：

1. 消除渐近假设： 它不依赖于卡方检验中固有的渐近正态性假设，因此适用于样本量较小或删失模式复杂的场景。
2. 细粒度的诊断能力： 它超越了相对模型排序，提供了绝对的拟合优度评估，特别是在时间轴上的哪个阶段模型与数据不兼容。
3. 实际效用： 作者建议在实际应用中使用 10 个等间距区间方法 结合 中点 p 值，因为这在控制第一类错误控制与检测现实场景（如提供的 HTA 示例）中的失配能力之间取得了平衡。

作者总结道，虽然该方法是初始模型概述和拒绝的有力工具，但它应与其它指标（如 AIC/BIC）及视觉检查配合使用，而非作为唯一的决策标准。他们指出，该方法在区间选择策略方面具有灵活性，并且可以扩展到风险评分模型。