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Group Sequential Methods for the Win Ratio

本文通过推导胜率（win ratio）的渐近协方差结构，证明了经典分组序贯方法所要求的独立增量假设对于该指标成立，从而证实了传统的 $\alpha$ 消耗函数可以有效应用于使用该终点的随机对照试验。

原作者： Tracy Bergemann, Tim Hanson

发布于 2026-02-02

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原作者： Tracy Bergemann, Tim Hanson

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象你是一位法官，正主持一系列在两支队伍（A队：新疗法；B队：标准护理）之间的头对头拳击赛。在传统的医学试验中，你可能只是计算每支队伍中有多少人病倒或死亡。但在**胜率（Win Ratio）**试验中，你会观察每一对可能的组合——即A队的一名成员与B队的一名成员之间的对决。

对于每一对组合，你会问：“谁的表现更好？”

如果A队的患者预后更好（例如：保住了肢体、无需手术），则A队获得一场**“胜”**。
如果B队的患者表现更好，则A队获得一场**“负”**。
如果两人表现相同，则为**“平”**。

胜率就是总胜场数除以总负场数。如果比值很高，说明在这些对决中，A队占据了优势。

问题：“移动的目标”

现在，想象你想在A队明显占优时提前结束试验，而不是等到最后。这被称为组序设计（Group Sequential Design）。你在进度达到50%时查看一次计分板，然后在75%时再看一次，以此类推。

这里有一个棘手之处：在许多统计方法中，你在50%时计算出的“得分”必须在数学上独立于你在75%时计算出的得分。这就像掷骰子。如果你第一次掷出了6点，这不应该改变你第二次掷出6点的概率。

然而，在胜率试验中，数学变得非常复杂。当你向研究中增加一名新患者时，你不仅仅是将他们与新的B队患者进行比较；你还会将他们与所有已有的B队患者进行比较，包括那些你已经观察过的人。这创造了一种“粘性”局面，即新的得分与旧的得分在数学上是相互关联的。

长期以来，统计学家们一直担心，由于这些得分具有“粘性”（相关性），你不能使用标准的、受信任的规则（称为Lan-DeMets alpha消耗函数）来决定何时停止试验。他们认为，这种“独立增量”规则的失效意味着标准的规则可能会导致过多的假阳性（误报）。

解决方案：“快照”技巧

本文作者 Tracy Bergemann 和 Tim Hanson 提出了一个简单的疑问：如果我们只将数据视为一个固定的快照呢？

他们提出了一种特定的运行试验的方式：

固定时间： 所有人都会被随访一段固定的时间（例如，12个月）。
快照： 当你进行中期检查时（例如，在6个月时），你只统计那些已经完成了完整12个月数据（或失访/退出）的患者。你忽略任何“正在进行中”的患者。
无移动部件： 因为你只统计已完成的患者，所以你在6个月时使用的数据与你在12个月时使用的数据是完全相同的；你只是在原有的基础上加入了新的已完成患者。

重大发现

作者通过大量的数学运算（使用一种称为U-统计量的方法）证明了，如果使用这种“快照”方法，这种“粘性”相关性在长期来看会消失。

类比：
想象你正在统计森林中树木的高度。

旧方法（相关的）： 你今天测量一棵幼苗，明天再测量一次。第二次测量受第一次测量影响很大，因为那是同一棵树在生长。
作者的方法（独立的）： 你只测量那些已经长成成年树的树木。当你在6个月时检查森林时，你测量的是成年树。在12个月时，你测量的是同样的成年树，再加上一些刚刚长成的新树。新树的“生长”并不会改变旧树的高度。

他们证明了，在这种条件下，6个月时的“得分”和12个月时的“得分”表现得就像独立的掷骰子一样。这意味着你可以使用标准的、成熟的规则（Lan-DeMets）来决定何时提前结束试验。

证明：模拟与真实数据

为了确保他们的数学理论不仅仅是理论，他们进行了两项测试：

计算机模拟： 他们创建了10,000场模拟试验，其中新疗法实际上并不比旧疗法更好。他们检查了标准规则是否能将“假阳性”率控制在较低水平。结果： 是的，规则运作得非常完美。误差率保持在预期范围内。
真实数据检查： 他们查看了一项真实的既往试验，名为 IN.PACT SFA（一项关于腿部动脉疾病的研究）。他们重新分析了数据，仿佛在试验进行到一半时进行了中期检查。结果： 如果他们当时使用了这种方法，试验会因为新疗法取得了压倒性胜利而提前宣布成功。

核心结论

这篇论文传达的信息是：“不要担心胜率复杂的数学问题。如果你设计的试验方式是只统计每次检查时拥有完整数据的患者，那么数学逻辑就是通顺的。你可以使用医生们已经信任的、现成的标准软件和规则，在治疗方案明显获胜时提前结束试验。”

他们并没有声称：

他们并没有说这适用于所有类型的试验（特别是那些在中期检查时存在“部分”或“不完整”数据的试验，尽管他们进行了一项模拟实验表明这可能可行，但他们表示仍需更多研究）。
他们并没有发明一种计算胜率的新方法；他们只是证明了用于提前停止试验的规则同样适用于胜率。

技术摘要：用于胜率（Win Ratio）的组序贯方法

问题陈述
由于胜率能够整合具有层级临床严重性的复合结局，并结合不同类型的数据（如生存时间、二元变量、计数数据），它在随机临床试验中作为主要终点的使用日益广泛。然而，在胜率终点实施组序贯设计（GSD）方面存在显著的方法论空白。具体而言，尚不清楚对于增量胜失统计量（incremental win-loss test statistics）而言，应用经典的 Lan-DeMets $\alpha$ -消耗函数的前提条件——**独立增量假设（independent increments assumption）**是否成立。

先前的文献表明，对于增量统计量的精确二元分布，由于新入组的患者在后期中期分析时是与预先存在的患者进行比较，从而产生了相关性，导致独立性被破坏。因此，以往的方法建议采用复杂的修正方案，例如分层抽样（这需要不可行的间隔观察期）或经验自助法（bootstrap）估计协方差（这无法预先设定）。本文旨在解决的核心问题是：对于用于评估胜率的 U-统计量，其渐近分布是否满足独立增量假设，从而允许直接应用传统的 GSD 边界。

方法论
作者开发了一个数学框架，用于推导渐近分布下增量 U-统计量的协方差结构。

框架与假设：
- 研究假设所有参与者具有固定的随访时间 $T$ ，且主要终点在 $T$ 时进行评估。这避免了对可变随访时间产生依赖。
- 在进行理论推导时，作者假设仅包含完成随访的患者进行中期分析。这确保了患者对中期统计量 $Z_k$ 所贡献的信息在后续统计量 $Z_l$ ( $k < l$ ) 中保持不变。
- 胜率（ $\psi = \tau_1/\tau_2$ ）和胜差（win difference）通过基于治疗组（ $X$ ）与对照组（ $Y$ ）之间两两比较的 U-统计量来定义。
数学推导：
- 胜差： 作者证明了对于增量统计量（胜差 $U_{1k} - U_{2k}$ ）， $k$ 时刻与 $l$ 时刻之间的协方差等于后期增量的方差： $\text{cov}(Z_k, Z_l) = \sqrt{I_k(\theta)/I_l(\theta)}$ 。这证实了对于胜差的渐近分布，独立增量假设成立。
- 胜率： 该推导被扩展到对数转换后的胜率。作者证明 $\text{cov}(\log(\hat{\psi}_k), \log(\hat{\psi}_l)) \approx \text{var}(\log(\hat{\psi}_l))$ ，表明在渐近条件下，独立增量假设对于胜率近似成立。
模拟研究：
- 场景 1（完整信息）： 通过样本量 $N=200$ 和 $N=400$ 的模拟研究，使用 Hwang-Shih-DeCani $\alpha$ -消耗函数评估整体 I 类错误率。分析仅包含在每次中期观察时已完成随访的患者。
- 场景 2（部分信息）： 模拟研究扩展到了包含贡献部分随访信息的患者，并基于人年（person-years）计算信息份额。

关键结果

理论证明： 本文提供了一个数学证明，证明了对于测试胜差的 U-统计量的渐近分布，独立增量假设是满足的。研究进一步表明，该性质对于对数转换后的胜率也近似成立。
I 类错误控制： 在 $N=200$ 的模拟研究中，经验 I 类错误率为 0.0517；在 $N=400$ 时，为 0.0487。这些结果表明，即使在样本量相对较小时，传统的 $\alpha$ -消耗函数也能有效控制 I 类错误率。
部分信息： 场景 2（部分信息）的模拟结果也支持了类似结论，表明即使在使用不完整数据的情况下，该方法也具有稳健性，尽管文中未对这一特定情况进行完整的理论证明。
回顾性应用： 对 IN.PACT SFA 临床试验数据进行了重新分析。在假设的中期观察点为 50% 和 75% 信息量的组序贯设计下，该试验在第一个中期观察点（50% 信息量）即因成功而停止，此时胜率为 4.29（ $p < 0.001$ ），而最终结果为 3.82。

意义与主张
作者声称，这项研究证明了在涉及胜率的随机试验中，可以直接应用 Lan-DeMets $\alpha$ -消耗函数，前提是样本量足够大以满足渐近分布假设，并且满足关于患者随访的具体条件。

作者强调的关键意义包括：

消除经验边界： 研究人员不再需要在中期观察时通过自助法（bootstrapping）生成无法预先设定的经验边界。
软件兼容性： 可以直接使用能够计算传统组序贯边界的现有软件包（例如 R 语言中的 gsDesign 包）来处理胜率终点。
研究范围限制： 作者明确指出，其主要推导依赖于“仅使用完成随访患者”的假设。虽然模拟表明该方法在处理部分信息时也有效，但作者指出，对于在早期中期分析中使用部分患者信息（类似于对数秩检验）的情况，“仍需进一步研究以确证这一结果”。

文章总结认为，在渐近条件下，独立增量假设对于胜差是成立的，对于胜率也近似成立，从而验证了将标准组序贯方法用于此类终点的有效性。