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E-values for Adaptive Clinical Trials: Anytime-Valid Monitoring in Practice

本文作为在自适应临床试验中应用随时有效（anytime-valid）e值的实用方法论指南，通过数值研究和开源R包`evalinger`展示了它们如何在连续监测下提供稳健的第一类错误控制，同时为传统的组序列和贝叶斯方法提供了一种可行的替代方案。

原作者： Alexandra Sokolova, Vadim Sokolov

发布于 2026-02-09

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CC BY 4.0

原作者： Alexandra Sokolova, Vadim Sokolov

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象一下，你是一位正在监督一场长期试验的法官，这项试验旨在观察一种新药是否比安慰剂更有效。在过去，统计学家会说：“等到最后，统计所有患者，然后做一个最终决定。”但在现实生活中，情况并非如此。医生和安全委员会希望随着数据的到来实时查看结果，以便在药物效果惊人时（为了挽救生命）或明显失效时（为了停止浪费资源）提前终止试验。

“窥探”（Peeking）的问题在于，这就像反复掷骰子。如果你掷出一次六点，那是运气；如果你连续掷出十次六点，你可能会认为骰子被灌铅了。但如果你一直掷下去，直到你终于掷出了一个六点，你就会误以为自己发现了某种规律，而实际上那只是随机噪声。在统计学中，这被称为“第一类错误”（Type I error，即假警报）。

这篇论文介绍了一种名为 E-Values（证据值）的新工具来解决这个问题。以下是其工作原理，使用了简单的类比：

1. 赌博游戏（核心思想）

想象你是一个赌徒，正在针对“新药无效”（虚无假设）这一观点进行投注。

设定： 你从 1 美元开始。每当一名患者完成试验，你就可以把一部分钱押在“药物有效”上。
规则： 如果药物确实无效（虚无假设成立），那么这个游戏是公平的。平均而言，你既不会赢钱也不会输钱。你的财富会上下波动，但会保持在 1 美元附近。
获胜： 如果药物确实有效，你的投注就会开始产生回报。你的财富（你的“E-value”）将会增长。
阈值： 你预先设定好：“如果我的财富增长到了 40 美元，我就宣布该药物获胜。”

为什么这很特别？
在传统统计学中，如果你每天都检查自己的银行账户，你每次查看时都必须降低你的获胜门槛，否则你最终会因为运气好而误以为自己赢了，其实并没有。
使用 E-values，你可以随时随地检查你的银行账户。 即使你每秒钟看一次，数学也能保证，如果药物是假的，你的财富几乎永远不会达到 40 美元。这就像是一种无论你如何窥探都能保持公平的“神奇”投注。

2. 三个竞争者

论文对比了运行此类试验的三种不同方式：

“天真型”方法（鲁莽的赌徒）： 这是在不进行任何特殊数学处理的情况下，直接查看数据并说：“嘿，数据看起来不错！”论文表明这是危险的。如果你窥探 20 次，在药物实际上毫无用处的情况下，你有 15% 的概率会错误地宣布获胜。
“组序序贯型”方法（严格的会计师）： 这是目前的标准做法。你计划好精确的查看时间（例如，在试验进度的 25%、50% 和 75% 时）。你有一个严格的“风险预算”来分配每次查看时的风险。
- 优点： 如果你严格遵守计划，它非常强大（擅长发现真正的疗法）。
- 缺点： 如果你改变计划或在奇怪的时间查看数据，数学逻辑就会崩溃，你必须重新开始。
“E-Value”方法（灵活的守望者）： 这是本文的重点。它使用了上述的赌博游戏。
- 优点： 你可以随时查看数据（甚至是像看直播一样持续查看）。你不需要预设的时间表。它是“随时有效”（anytime-valid）的。
- 缺点： 为了确保足够安全以允许无限次的窥探，在执行固定计划时，它可能比“严格的会计师”稍微“效力稍弱”。它达到 40 美元的阈值所需的时间会稍长一些。

3. 数据说明

作者进行了数千次计算机模拟，以观察这些方法的表现：

固定计划： 如果你计划精确查看 20 次，“严格的会计师”（组序序贯型）能在 86% 的情况下发现真相，而“灵活的守望者”（E-Value）能发现约 72% 的情况。E-Value 稍慢，但仍然非常出色。
连续监测： 如果你在每位患者完成试验时都查看数据（对于“严格的会计师”来说，如果不破坏规则，这是不可能做到的），“严格的会计师”的效力会暴跌至 10%（因为它变得过于谨慎，不敢宣布获胜）。而“灵活的守望者”（E-Value）则保持在 75% 的强劲水平。
“无效性”检查： 论文还展示了如何利用此方法在药物“失败”时提前终止试验。如果投注财富开始缩减或保持低位，你就知道药物不起作用，从而可以停下来以节省资金和保护患者。

4. 软件与未来

作者不仅编写了理论，还开发了一个名为 evalinger 的免费软件包（以及一个网站），让医生和统计学家可以亲自运行这些投注模拟。

他们还研究了“监管环境”（FDA）。他们指出，虽然 FDA 偏爱传统的“严格的会计师”方法，但正在为新方法敞开大门。论文认为，E-Values 非常符合 FDA 2026 年草案指南的要求，因为即使你改变了查看数据的时机，它们也能提供清晰的数学保证，证明你的结果不是造假的。

总结

可以将 E-Values 视为临床试验的通用“真相计”。

旧方法： 你必须承诺精确何时查看计数器，否则读数将变得不可靠。
新方法（E-Values）： 你可以随时、随地查看计数器，且读数保证是诚实的。

论文得出结论，虽然在完美的计划试验中，E-Values 寻找疗法的时间可能稍慢，但对于临床试验这种计划多变、数据到场滞后、且安全委员会需要随时窥探的复杂现实世界来说，它们是更优越的工具。

技术摘要：用于自适应临床试验的 E 值 (E-Values)

问题陈述

自适应临床试验日益依赖中期分析、灵活的停止规则以及依赖数据的设计修改，以提高伦理效率和运营速度。然而，这些特性使统计保证变得复杂。经典的频率学派方法（如分组序贯设计）要求预先设定的监测计划和 $\alpha$ 消耗函数来控制 I 类错误；若在没有此类修正的情况下对固定时界检验统计量进行重复检查，会导致显著的错误膨胀。同样，虽然贝叶斯自适应设计通过后验概率和预测概率提供了灵活性，但标准的阈值规则（例如 $P(\text{effect} > 0) > 0.975$ ）在可选停止（optional stopping）的情况下并不能自动控制频率学派的 I 类错误，且需要针对每个特定设计进行大量的基于模拟的校准。

目前需要一种能够提供**随时有效（anytime-valid）**推断的方法论——即无论何时或如何检查数据，其统计保证依然有效，且不需要固定的样本量或预先设定的停止规则。

方法论

本文提出使用 **e 值（e-values）**和 **e 过程（e-processes）**作为中期监测的一种实用替代方案。

定义： e 值是一个非负统计量 $E$ ，满足 $E_{H_0}[E] \le 1$ 。e 过程是随着数据积累而计算出的 e 值序列 $(E_1, E_2, \dots)$ 。
博弈鞅构造（The Betting-Martingale Construction）： 对于具有二元终点的两臂随机对照试验（RCT），作者利用了“通过博弈进行检验”的框架。博弈者初始财富为 1，并在每一对患者处针对原假设（ $H_0: p_T = p_C$ ）进行博弈。博弈比例 $\lambda$ 根据设计备选假设（预期的效应大小）进行选择。财富过程 $E_n = \prod_{i=1}^n (1 + \lambda D_i)$ ，其中 $D_i$ 是结果差异，在 $H_0$ 下构成一个非负鞅。
随时有效性（Anytime-Validity）： 根据 Ville 不等式，如果 $(E_t)$ 在 $H_0$ 下是一个非负超鞅，那么 $P_{H_0}(\sup_t E_t \ge 1/\alpha) \le \alpha$ 。这意味着，当 $E_t \ge 1/\alpha$ 时拒绝 $H_0$ ，对于任何停止时间（无论是计划内的还是计划外的）都能控制 $\alpha$ 水平的 I 类错误。
扩展：
- 生存终点： 本文利用“安全对数秩检验（safe logrank test）”，通过在风险比上的混合似然比构造出一个 e 过程，从而在可选停止下提供有效的推断。
- 无效性监测（Futility Monitoring）： 提出了两种机制：(1) 通过反转 e 过程来生成随时有效的置信序列，并在上界降至最小临床重要差异（MCID）以下时停止；(2) 构造一个“倒数”e 过程来检验反向假设（即效应至少为 MCID）。
- 平台试验： e 值通过算术平均（针对相关假设）或乘积（针对独立假设）支持多重性控制，从而实现使用 e-BH 等程序的错误发现率（FDR）控制。

核心贡献

本文作为从业者的技术指南，提供了以下具体贡献：

实用构造： 针对具有二元和生存终点的两臂试验，开发了显式的博弈鞅 e 过程，包括关于如何选择“GROW 最优”（增长率最优）博弈比例 $\lambda$ 以在设计备选假设下最大化统计功效的指导。
数值比较： 在一个两臂二元 RCT 中，对五种监测规则进行了全面的模拟研究：
- 朴素重复 p 值。
- 校准后的分组序贯法（类似 O'Brien–Fleming）。
- 博弈鞅 e 过程。
- 朴素贝叶斯后验阈值。
- 校准后的贝译斯后验阈值（通过模拟调优）。
扩展模拟： 分析了在不同监测计划（固定、不规则和连续）及设计参数下，分组序贯法与 e 值方法之间的统计功效差距。
无效性框架： 通过置信序列和倒数 e 过程实现并评估无效性监测。
真实数据演示： 对 Novick (1965) 溃疡试验进行了重新分析，对比了 e 过程轨迹与原始的经典分析及贝叶斯分析。
软件实现： 发布了 evalinger R 程序包及配套的交互式 Shiny Web 应用。这些工具实现了 e 过程构造、GROW 最优校准、实时监测、置信序列、无效性分析以及与分组序贯法和贝叶斯方法的混合比较。

结果

数值研究（50,000 次模拟，20 次中期观察， $\alpha=0.025$ ）得出以下发现：

错误控制： 朴素重复 p 值和朴素贝叶斯后验阈值（例如 $>0.975$ ）将 I 类错误膨胀至约 13–15%。相比之下，校准后的分组序贯法、校准后的贝叶斯法和 e 值方法均成功控制了 I 类错误（在 2.5% 或以下）。
统计功效比较（固定计划）： 在 20 次观察的固定计划下：
- 校准后的分组序贯法：86.1% 功效。
- E 值（博弈法）：72.3% 功效。
- 校准后的贝叶斯法：68.8% 功效。
- 在此特定设计中，e 值法比分组序贯法更保守，但比校准后的贝叶斯规则更不保守。
监测计划敏感性： 统计功效的差距高度依赖于监测计划。在连续监测（每对患者）下，由于需要极度保守以维持 I 类错误，分组序贯法的功效降至 10%，而 e 值的功效则上升至 75%。在不规则计划下，e 值无需重新校准即可保持稳定的功效，而分组序贯边界则需要针对每个实现的计划进行重新校准。
参数敏感性： 对于大效应量（例如 $\delta=0.20$ 时差距为 2%），e 值与分组序贯法之间的功效差距缩小；而在中等基准率下的较小效应量时，差距扩大（对于 $\delta=0.10$ 高达 29%）。
无效性： 在亚临床效应的情景下，倒数 e 过程在检测无效性方面比置信序列方法更敏感（检测率 53.5% vs 14.2%）。
真实数据（Novick 1965）： e 过程积累了证据（ $E \approx 15.3$ ）但未超过拒绝阈值（ $E \ge 40$ ），这与原始的经典序贯分析结果一致，即未发现显著差异。这与报告了 0.98 后验可信度的原始贝叶斯分析形成对比，凸显了“随时有效性的代价”：在可选停止的情况下，e 值需要更强的证据才能拒绝原假设。

意义与主张

本文将 e 值定位为解决现代自适应试验运营现实的随时有效推断的原则性框架。

监管背景： 作者将该方法论置于 2026 年 1 月 FDA 关于贝叶斯方法论草案指南的背景下。他们认为 e 值自然地映射到该指南的“I 类错误校准”路径，提供了一种避免了后验阈值法所需的大量模拟负担的分析保证。他们还建议 e 值可以作为贝叶斯决策规则旁边的“频率学派安全层”或证据账本。
实际效用： 本文声称 e 值最适用于以下情况：
- 中期观察是不规则、机会性或连续的。
- 可选延续（将试验延长至原计划时限之外）是现实的可能性。
- 审计严密的、时间统一的有效性保证是主要要求。
局限性： 作者谦逊地承认 e 值并非万能替代品。他们指出，当监测计划是预先已知且固定的时，相对于最优校准的分组序贯设计，e 值存在统计功效损失。他们还强调，为复杂终点（如非比例风险）构建强力的 e 过程仍是研究前沿，且该方法需要仔细调整博弈比例以避免功效不足。

总之，本文倡导一种混合方法：使用贝叶斯预测概率进行运营决策，使用分组序贯边界进行预设观察点的功效优化确认分析，并使用 e 过程作为鲁棒的、随时有效的证据账本，无论监测频率或计划变化如何，该账本始终保持有效。