Robust inference for risk heterogeneity under group imbalance

技术摘要：针对群体不平衡下风险异质性的稳健推断

问题陈述
在生物医学数据中，群体层面的异质性是普遍存在的，即风险模式在不同的人口统计学或临床亚组之间往往存在显著差异。当存在严重的群体不平衡（即一个亚组（少数派）相对于另一个亚组（多数派）代表性不足）时，分析这些差异会面临一个关键挑战。现有的检测风险异质性的方法，如标准的基于似然的方法或线性调整框架（例如 Maity 等人，2024），在处理此类情况时面临两个主要局限性：

1. 对模型误设的敏感性： 这些方法通常依赖于针对多数派群体的基准模型。如果该基准模型存在误设，所得出的异质性估计值将会产生偏差。
2. 正则化偏差： 在高维设置中，正则化估计（例如 Lasso）是必要的，但它会通过将系数向零收缩来引入偏差。这对于样本量较小的少数派群体尤其成问题，因为来自多数派群体扰动参数估计的偏差会传播到异质性估计中。

作者旨在开发一种能够处理具有大量协变量、潜在代表性不足以及非线性关联的跨亚组协变量调整异质性的推断框架，并提供可靠的统计推断（置信区间和 p 值）。

方法论
本文提出了一种基于 Neyman 正交性（Chernozhukov 等人，2018）的稳健推断框架。核心目标是估计代表在给定协变量 $X$ 的条件下，少数派群体（$T=0$）与多数派群体（$T=1$）之间风险差异的参数向量 $\beta$。

• 模型构建： 异质性在链接转换后的尺度上被建模为协变量的线性函数：
  $$\gamma(E[Y|X, T=0]) - \gamma(E[Y|X, T=1]) = \alpha^T X$$
  其中，$\gamma$ 是预设的链接函数（例如用于二元结果的 logit 函数）。感兴趣的参数是 $\alpha$ 的一个子集 $\beta$，而多数派群体的基准风险函数 $\xi(X)$ 以及剩余的系数 $\delta$ 被视为扰动参数（nuisance parameters）。

• Neyman 正交得分： 为了实现对扰动参数（$\xi, \delta, \pi$）估计误差的稳健性，作者构建了一个满足 Neyman 正交条件的得分函数 $S(Z, \beta, \delta, \xi, \pi)$。该条件确保得分函数对扰动参数的小幅度扰动具有局部不敏感性。该得分是通过修改线性调整法，并加入一个涉及损失函数对扰动参数导数的修正项而推导出来的。

• 估计程序：

  1. 扰动参数估计： 使用多数派群体数据估计基准模型 $\hat{\xi}$，并使用适当的正则化或机器学习方法估计扰动系数 $\hat{\delta}$ 和倾向评分 $\hat{\pi}$。
  2. 去偏估计： 解得分方程 $\sum S(Z_i, \beta, \hat{\delta}, \hat{\xi}, \hat{\pi}) = 0$ 以求得 $\beta$。由于该方程是隐式的，文中提供了一个迭代算法（算法 1）来逼近解。
  3. 方差估计： 使用三明治估计量公式估计渐近方差，从而构建有效的置信区间。

• 理论保证： 在协变量有界且扰动参数估计器满足特定收敛速率（可能慢于 $\sqrt{N}$）的假设下，所提出的去偏估计量 $\hat{\beta}_{debias}$ 被证明是一致且渐近正态的。用于推断的有效样本量由少数派群体的大小决定。

核心贡献

1. 稳健推断工具： 该框架提供了一种对基准模型误设和正则化偏差均具有稳健性的风险异质性统计推断方法。
2. 处理不平衡问题： 它明确地适应了亚组严重代表性不足的情景，这是临床数据集中的常见问题。
3. 灵活性： 该方法对于基准模型 $\xi(\cdot)$ 使用的具体算法是不可知的，只要该算法满足收敛速率条件即可。它通过广义线性模型支持多种类型的结果（二元、连续、计数）。
4. 去偏机制： 与标准的两步法不同，该方法通过 Neyman 正交得分将正则化偏差和扰动参数偏差的修正统一起来。

结果

• 模拟研究：

  • 作者模拟了 $N=30,000$ 且少数派群体比例变化（$10\%, 20\%, 40\%$）的数据。
  • 偏差减少： 所提出的去偏估计量在所有群体不平衡水平和基准模型选择（惩罚 GLM、XGBoost、神经网络）下均实现了接近零的偏差。相比之下，标准的线性调整估计量表现出显著的偏差，特别是在少数派群体较小或基准模型存在误设时。
  • 推断有效性： 由去偏估计量构建的 95% 置信区间达到了接近名义 95% 水平的经验覆盖率。QQ 图证实了估计量的渐近正态性。
  • 方差： 正如预期，随着少数派群体比例的降低，方差随之增加，但估计量保持稳定。

• 数据应用（eICU 数据库）：

  • 该方法应用于 eICU 协作研究数据库，以分析高加索患者与代表性不足群体（亚洲人、西班牙裔、美洲原住民）之间的住院死亡率差异。
  • 发现： 标准线性调整方法（使用 Lasso）将所有异质性系数收缩至零，未能检测到显著差异。
  • 发现： 所提出的方法识别出了标准方法未能检测到的具有临床意义的异质性：
    • 因药物过量（Overdose）入院的美洲原住民患者，其调整后的死亡对数几率显著高于高加索人。
    • 因心脏骤停（Cardiac Arrest）入院的亚洲人患者显示出更高的死亡风险。
    • 因糖尿病酮症酸中毒（DKA）入院的西班牙裔患者表现出更高的死亡风险。
  • 这些发现与现有关于特定疾病状况下种族差异的文献一致。

意义与主张
论文声称，所提出的框架为精准医学和健康公平研究提供了关键进展。通过实现在高维协变量和群体不平衡情况下的可靠推断，该方法使研究人员能够发现那些因标准正则化方法固有的偏差而被掩盖的“具有临床意义”的异质性。作者强调，他们的方法不需要完美指定多数派群体的风险模型，这使其成为处理现实世界生物医学数据分析（其中此类模型通常复杂且不完善）的实用且稳健的工具。该方法论超越了二元结果，表明其在医疗保健领域的连续型和计数型数据中具有广泛的应用前景。