Identification, Estimation, and Inference for Sequential Causally Ordered Mediation Pathways

技术摘要：顺序因果有序中介路径的识别、估计与推断

问题陈述
中介分析对于理解暴露如何通过中间路径影响结局至关重要。虽然针对单中介设置的方法已趋于成熟，但处理多个顺序中介（SCOMs）的严谨工具仍处于发展不足的状态。这一差距在纵向队列研究（例如，发育起源健康与疾病研究）中至关重要，因为在这些研究中，暴露通过复杂的、随时间变化的链式中介发挥作用。现有文献主要侧重于 SCOM 设置下的估计，但在稳健的假设检验框架方面仍显不足。标准的测试（如 Sobel 检验、MaxP）在处理中介效应时，由于零假设具有复合性质（即乘积为零可以通过不同的配置实现：$\alpha=0, \eta\neq0$；$\alpha\neq0, \eta=0$；或 $\alpha=0, \eta=0$），会导致过度保守的 I 类错误控制。这些测试未能考虑到检验统计量在零假设下非唯一的极限分布，从而导致效能不足或推断无效。

方法论
作者提出了一个针对 $K$ 阶顺序因果有序中介（SCOM(K)）的综合框架，涵盖了连续型和分类型结局的识别、估计与推断。

1. 识别框架：

   • 作者定义了一个广义结构方程模型（G-SEM），其中中介变量 $M_1, \dots, M_K$ 遵循严格的因果顺序（$M_1 \to M_2 \to \dots \to M_K$）。
   • 利用潜在结果范式，他们将总效应分解为路径特定效应。由于识别约束（特别是某些个体路径所需的“跨世界”独立性假设），作者专注于复合路径效应。
   • 对于每个中介变量 $M_k$，他们定义了一个复合效应 $\tau^\dagger_k(S \to M_k \rightsquigarrow Y)$，该效应聚合了从暴露 $S$ 到结局 $Y$ 经过 $M_k$ 的所有因果路径（无论后续中介如何）。
   • 在标准顺序无关性和一致性假设下，他们利用关于条件分布的嵌套积分推导出了这些复合效应的识别公式。

2. 估计：

   • 文中开发了针对线性模型（连续型结局）、probit 模型（二分类结局）和对数线性模型（计数型结局）的最大似然估计（MLE）程序。
   • 对于二分类结局，推导了 probit 模型的闭式表达式；对于 logistic 模型，则利用稀有结局近似法来获得闭式解。
   • 作者确立了路径系数（$\alpha_k$）和复合路径效应（$\eta_{M_k \rightsquigarrow Y}$）估计量的联合渐近正态性，并证明了这两个组成部分的估计量是渐近独立的。

3. 推断（SOMET）：

   • 为了解决复合零假设 $H_0: \alpha_k \eta_{M_k \rightsquigarrow Y} = 0$ 的问题，作者引入了顺序中介效应检验（SOMET）。
   • 机制： SOMET 利用 $Q$ 折数据分割策略。将数据划分为 $Q$ 个不相交的子集。计算每个子集的 Sobel 型统计量。将这些统计量进行平均，并转化为 Student's $t$ 统计量。
   • 理论优势： 通过使用数据分割，该方法切断了对非唯一渐近方差的依赖。定理 3 确立了在复合零假设下，无论零假设的具体配置如何（即无论 $\alpha_k=0$、$\eta=0$ 还是两者皆为 $0$），该检验统计量都会收敛于自由度为$Q-1$ 的 Student's $t$ 分布。这确保了在无需预知底层零假设配置的情况下，实现有效的 I 类错误控制。
   • 效能增强： 为了缓解由于分割后样本量较小导致的效能损失，作者提出重复 $B$ 次分割过程，并使用 Cauchy 组合检验聚合 $p$ 值，该检验在任意相关性下依然有效。

关键结果

• 模拟研究： 在线性、logistic 和 probit 模型中的广泛模拟表明，SOMET 在所有零假设配置（$H_{01}, H_{02}, H_{03}$）下均能保持有效的 I 类错误控制，而现有的基准方法（Sobel、MaxP 及其自助法变体）在特定的零假设场景下（尤其是当两个参数同时为零时）要么过于保守，要么无法控制错误率。
• 统计效能： 在检测复合中介效应方面，SOMET 始终表现出比基准方法更高的统计效能，尤其是在传统测试较为保守的场景中。
• 实证应用：
  • 糖尿病风险（All of Us 数据集）： 分析了家族糖尿病史通过 BMI 和体力活动影响糖尿病发病的中介效应。SOMET 识别出的 BMI 和体力活动的中介效应比竞争方法具有更小的 $p$ 值。
  • 青少年肥胖（ELEMENT 数据集）： 评估了产前铅暴露通过出生体重和脂质代谢物对青少年 BMI 的影响。在进行多重比较校正后，SOMET 是唯一检测到通过特定脂质代谢物（FA 18:0 OH）存在显著中介路径的方法，而其他方法均未能拒绝零假设。

意义与主张
本文声称提供了首个能够同时处理多样化结局设置下，顺序中介变量的识别、估计及有效推断的严谨框架。其主要贡献在于 SOMET 程序，它解决了中介分析中复合零假设检验的长期技术难题。通过利用数据分割来实现唯一的极限分布，该方法避免了现有测试的保守性，且无需调优参数或预知真实的零假设配置。作者断言，其方法论为复杂纵向系统中结构化因果路径的分析提供了可靠的估计、有效的推断以及更高的发现新颖中介路径的效能。作者承认，尽管 SOMET 增加了计算成本，但它为可扩展的顺序因果路径中介分析提供了原则性的基础。