技术摘要：在存在未观测混杂因素且中介变量与结局分别观测情况下的半参数中介分析

1. 问题陈述

中介分析是分解暴露 $D$ 对结局 $Y$ 的总因果效应为通过中介变量 $M$ 起作用的自然直接效应（NDE）和自然间接效应（NIE）的标准工具。然而，一个关键的实际局限性在于，$M$ 和 $Y$ 在同一个数据集中从未被共同观测到。这种情况在整合基因组学（例如，将用于基因表达的 eQTL 研究与用于疾病状态的 GWAS 研究相结合）和人群健康（例如，将大规模暴露队列与包含细粒度中间表型的临床数据库进行合并）中非常普遍。

在这种设定下，标准的识别策略对于 NDE 和 NIE 是失效的，因为该策略依赖于 $(M, Y)$ 的未观测联合分布。此外，当存在中介变量与结局之间的未观测混杂因素（$M$-$Y$ 混杂）时，这一问题会进一步加剧，而即使在完整数据设定下，这仍然是一个主要障碍。现有的数据融合方法通常假设存在某些重叠区域使得两个变量都被观测到，或者依赖于可能并不成立的参数化假设。本文解决了在以下情况下识别因果中介效应的挑战：

1. 数据源具有异质性：一个数据源包含 $(D, Y)$，另一个数据源包含 $(D, M)$，且不存在 $(M, Y)$ 的联合观测。
2. $M$ 与 $Y$ 之间存在未观测混杂因素 $U$。

2. 方法论与识别策略

2.1 设置与假设

作者考虑了一个结构因果模型（SCM），其中外生变量为 $D = (T, Z, A)$，$T$ 是目标暴露，$Z$ 代表工具变量（IVs）（对 $Y$ 无直接影响），$A$ 是对 $Y$ 有直接影响的辅助变量。数据来自两个来源（$S=0$ 和 $S=1$）：

• $S=0$：观测到 $(Y, D, X)$。
• $S=1$：观测到 $(M, D, X)$。

识别依赖于以下关键假设：

• 暴露无混杂： $D \perp\!\!\!\perp (\epsilon_Y, \epsilon_M, U) \mid X, S$。
• 潜在中介无混杂： $\epsilon_Y \perp\!\!\!\perp \epsilon_M \mid X, U, S$。
• 无 $M$-$U$ 交互作用： $M$ 对 $Y$ 的效应不依赖于未观测混杂因素 $U$（即“无交互”条件）。
• 跨源对齐： 在给定 $D$ 和 $X$ 的条件下，变量 $U, M$ 和 $Y$ 的分布在不同来源之间是可交换的（$S \perp\!\!\!\perp (U, M, Y) \mid D, X$）。这允许不同来源之间存在协变量和暴露偏移。
• 完备性条件：
  • $M-Z$ 完备性： $M$ 的变异性由 $Z$ 的变异性捕捉。
  • $Z-M$ 完备性（为了效率）： $Z$ 的变异性由 $M$ 的变异性捕捉。

2.2 通过桥接函数进行识别

核心创新在于使用桥接函数（$w$）将一个来源中观测到的中介分布与另一个来源所需的反事实中介分布进行对齐。在完备性条件下，作者证明了存在满足积分方程（论文中的方程 2）的函数 $w_{tt'}^s$。这些函数通过重新加权观测到的中介层级以匹配反事实层级，从而有效地绕过了无需共同观测 $(M, Y)$ 的需求。

自然直接效应和自然间接效应被识别为观测数据分布的泛函，这些分布使用了上述桥接函数：
$$\psi^{NDE}_s = \psi^{10}_s - \psi^{00}_s, \quad \psi^{NIE}_s = \psi^{11}_s - \psi^{10}_s$$
其中涉及 $Y$ 的期望值和桥接函数 $w$ 的项 $\psi^{tt'}_s$。

2.3 处理未知的 IVs

当有效的工具变量集 $Z$ 未知但存在候选集 $C$ 时，作者提出了一个基于稀疏性的识别策略。他们假设超过一半的候选 IVs 是有效的（假设 6）。通过求解一个稀疏回归问题来寻找一个函数 $r^*(M, D, X)$，该函数将来源 0 中的条件结局与来源 1 中的条件中介联系起来，从而将有效的 IVs 识别为 $r^*$ 不依赖的 $D$ 的组成部分。

2.4 估计

作者开发了基于影响函数的半参数单步估计量。

• 多重稳健性： 如果若干种干扰参数（例如桥接函数 $w$、结局回归 $\nu$ 或倾向评分 $\lambda$）的组合中至少有一个被正确指定，则估计量是一致的。具体而言，如果结局模型是正确的，或者桥接函数模型是正确的，或者两者的特定组合是正确的，则一致性成立。
• 效率： 在相互完备（即 $Z$ 在 $M$ 中是完备的，反之亦然）的情况下，所提估计量达到半参数效率界。作者推导了效应的典型梯度（影响函数）。
• 正则化： 由于求解桥接函数涉及病态的反问题（Fredholm 积分方程），作者建议使用正则化策略（例如 Tikhonov 正则化或基于方差的惩罚）来稳定估计。

3. 主要结果

3.1 理论贡献

• 识别： 论文证明了在存在未观测混杂因素且 $M$ 与 $Y$ 分别观测的情况下，只要存在有效的 IVs 和无交互条件，NDE 和 NIE 是可识别的。
• 效率界： 作者推导了半参数效率界，并表明在相互完备条件下，其估计量达到了这些界。
• 文献联系： 该框架推广了两样本工具变量（IV）问题，表明两样本设置中的平均处理效应是其中介框架的一个特例。

3.2 模拟研究

• 性能： 在具有单个和多个工具变量的模拟中，所提估计量在各种模型误设定场景下均表现出极小的偏差，证实了其多重稳健属性。
• 效率： 在仅有中介变量在工具变量集中是完备的（非完备设置）的多工具变量场景下，使用自适应工具变量聚合的方法比使用单个 IV 展现出了显著的效率提升（更小的标准误）。
• IV 选择： 随着样本量增加，用于从候选集中选择有效 IVs 的算法表现出极高的准确性（接近 100% 正确识别），即使在存在无效 IVs 的情况下也是如此。
• 推断： 研究发现，在模型误设定情况下，基于 Bootstrap 的置信区间比基于影响函数的置信区间更稳定且更可靠。

3.3 数据应用

该框架应用于阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI），以量化 SNP rs610932 通过 PTK2B 和 CD33 的基因表达对痴呆风险的中介作用。

• 数据融合： 该研究结合了 ADNI-1（结局和 SNP，无基因表达）和 ADNI-GO/2（SNP 和基因表达，无长期结局）队列。
• 发现： 通过 PTK2B 的估计自然间接效应（NIE）相对于总效应是负向且显著的，表明存在一种保护机制。通过 CD33 的 NIE 则接近于零。
• 解释： 作者指出，尽管置信区间较宽且跨越了零点，但结果暗示了一种生物学机制，即 rs610932 的次要等位基因通过改变 PTK2B 表达及其下游小胶质细胞免疫通路发挥作用。

4. 重要性与主张

本文声称引入了一个新型数据融合框架，该框架在无法同时观测到中介变量和结局且存在未观测混杂因素的情况下，恢复了因果中介效应的识别。

• 克服数据限制： 它解决了现代整合基因组学和健康数据科学中普遍存在的问题，即数据孤岛阻碍了关键变量的联合观测。
• 对未观测混杂的稳健性： 不同于要求强假设的传统中介分析，该方法利用 IVs 和无交互条件，即使在 $U \neq \emptyset$ 时也能识别效应。
• 灵活性： 该方法可以容纳不同数据源之间的协变量和暴露偏移，并能处理有效 IVs 集合未知的情况。
• 效率： 通过利用半参数效率理论，所提估计量在适当条件下被证明是高效的，为这些复杂场景下的推断提供了严谨的统计基础。

作者将这项工作定位为实现“理清因果路径”的必要进展，特别是在数据完整性无法达到的现实研究中，使研究能够超越“是否有效”的问题，深入探讨在碎片化数据环境下“通过何种路径有效”。