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JEDEL: Zero-Shot DNA-Encoded Library Design for Early-Stage Drug Discovery

JEDEL 是一个创新的零样本框架，它通过将相互作用模式映射到使用可购买构建模块的可扩展组合路线，直接将活性配体的 3D 药效团表示转化为实验可实现的、具备合成就绪性的 DNA 编码库，从而在无需针对特定靶点进行重新训练的情况下，在多个蛋白质靶点上超越了现有基准。

原作者： Zygimantas Jocys, Zhanxing Zhu, Henriette M. G. Willems, Katayoun Farrahi

发布于 2026-06-24

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CC BY 4.0

原作者： Zygimantas Jocys, Zhanxing Zhu, Henriette M. G. Willems, Katayoun Farrahi

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

想象你是一位顶级大厨，正试图创造一道新菜品，以完美契合特定顾客的口味。在药物研发的世界里，“顾客”是致病蛋白质，而“口味”则是化学特征（如氢键、疏水点等）构成的特定三维形状（类似于锁与钥匙的关系），药物需要精准嵌入其中。

长期以来，科学家们一直使用计算机来构思数百万种新的“食谱”（药物分子），试图去匹配这个“锁”。但这里存在一个巨大的问题：大多数计算机生成的食谱在现实中是无法烹饪出来的。 它们可能需要买不到的食材，或者现实中根本不存在的烹饪步骤。科学家们往往要花数月时间试图搞清楚如何制造这些虚拟的想法，最后才发现它们根本无法被构建出来。

JEDEL 是一个解决了这一问题的全新工具，它通过“反转逻辑”来解决问题。它不再是先构思一道菜品再去寻找食材，而是从你现有的“储藏室”出发，设计出一道保证可以烹饪出来的佳肴。

以下是 JEDEL 的工作原理，我们使用简单的类比来解释：

1. “储藏室” vs. “梦幻菜单”

旧方法（梦幻菜单）： 计算机构思出一个完美的分子。然后，化学家必须满世界奔波寻找食材。通常，他们找不到，于是这个梦想就被丢弃了。
JEDEL 方法（储藏室优先）： JEDEL 查看一个庞大的、真实的现实世界“储藏室”，其中包含超过 20 万种科学家今天就能买到的化学构建模块。它只使用这些特定的、可购买的模块来设计分子。如果 JEDEL 建议了一个分子，那么它保证是实验室可以立即构建出来的。

2. “蓝图”（药效团）

论文解释说，许多药物通过匹配特定的三维特征模式（例如这里的氢键、那里的疏水点）来发挥作用。这种模式被称为药效团（Pharmacophore）。

可以将药效团想象成一张蓝图或一个模具。
JEDEL 获取这张蓝图（源自已知的活性药物），并询问：“哪些真实、可购买的食材组合在一起，可以完美地填充这个模具？”

3. “智能翻译官”（AI 引擎）

JEDEL 的核心是一种特殊的 AI 架构（称为联合嵌入预测架构，Joint Embedding Predictive Architecture）。

想象一位精通两种语言的翻译官：一种是几何学（蓝图的三维形状），另一种是化学（构建模块的清单）。
通常，一种形状可以通过许多不同的方式来构建（一对多关系）。JEDEL 学习如何预测最适合该三维形状的化学“食谱”，而不会产生混乱。它不仅仅是在猜测；它学习了所需形状与可用食材之间的深层联系。

4. “食谱书”（DNA 编码库）

JEDEL 不仅仅设计一个分子；它设计的是一整个库。

这就像是一个DNA 编码库。它像一本巨大的目录，其中的每一项都贴有唯一的 DNA 条形码。
JEDEL 设计了一个包含数百万种潜在药物的针对性目录。由于它仅使用真实的食材和真实的反应步骤（烹饪步骤），该目录中的每一项都已准备好可以立即进行“烹饪”（合成）并进行测试。

他们发现了什么？

研究人员在 18 种不同的蛋白质靶点（类似于不同类型的锁）上测试了 JEDEL。他们将 JEDEL 与以下对象进行了对比：

随机选择： 盲目地挑选食材。
标准多样性库： 在没有特定目标的情况下挑选各种各样的食材。

结果显示：

更佳的适配度： JEDEL 设计的分子比随机选择或标准选项更能完美契合“锁”（蛋白质）。
更高的成功率： 当寻找真正起作用的分子（命中化合物）时，JEDEL 发现它们的机会比标准多样性库高出 2.6 倍。
“零样本”能力（Zero-Shot Power）： 最酷的部分在于，JEDEL 不需要针对每个新蛋白质进行重新训练。它学习了“用真实食材拟合形状”的通用规则，并能立即将其应用于新的靶点，就像一位大厨无需新食谱就能为新客户烹饪出完美佳肴一样。

核心总结

JEDEL 弥合了计算机想象力与现实世界化学之间的鸿沟。它不再让科学家去构思无法构建的分子，而是从一份“合成就绪”的候选名单开始，这些候选者保证是可构建的，专注于所需的特定形状，并已准备好投入实验室研究。它将药物研发过程从一种“猜测并检查”的游戏，转变为一种精确、有针对性的设计策略。

技术摘要：JEDEL —— 零样本 DNA 编码库设计

问题陈述
计算生成式分子设计与实验验证之间存在着持久性的鸿沟。大多数现有的生成模型产生的虚拟化合物缺乏合成可及性的保证，需要大量的下游逆合成规划，并且往往无法真正进入实验室阶段。相反，像 DNA 编码库（DEL）这样的实验平台依赖于固定的物理库，无法根据计算假设进行动态优化。虽然 DEL 提供了一种可扩展的、基于磁珠的筛选格式，且其成员在理论上都是可合成的，但目前的机器学习方法主要局限于筛选后的分析（例如对测序数据进行去噪），而非筛选前的库设计。此外，许多具有治疗意义的靶点缺乏准确的蛋白质结构，使得基于结构的药物设计变得不可靠。基于配体的 3D 药效团表示提供了一种稳健的替代方案，但目前尚无方法能成功地将这些药效团约束直接转化为可合成的 DEL 构建模块序列。

方法论
作者引入了 JEDEL（用于 DNA 编码库的联合嵌入框架），该框架将 3D 药效团几何结构直接映射为可合成的 DEL 构建模块序列。该架构的设计严格限定在可购买构建模块和已验证反应的空间内，确保每一个输出在构造上都是实验可实现的。

架构： JEDEL 采用了联合嵌入预测架构（JEPA）。
- 上下文编码器： 使用 E(n)-等变图神经网络（P4-EGNN）来编码 3D 药效团点云（疏水性、芳香性、氢键供体/受体、离子化特征），并遵循旋转和平移对称性。
- 目标编码器： 使用消息传递 GNN 来编码分子拓扑结构。
- 预测目标： 不同于对比学习（对比学习在处理药效团与多样化分子骨架之间的“一对多”映射时表现不佳），JEDEL 使用了一种预测目标。预测器 MLP 学习将药效团上下文嵌入映射到目标拓扑嵌入。指数移动平均（EMA）目标编码器用于防止表示坍缩。
- 分层解码器： 为了管理超过 200,000 种可购买试剂的词表，解码器使用了分层贝叶斯 Softmax。它首先选择一个粗粒度的簇（基于反应角色和药效团特征），然后在该簇内选择一个具体的构建模块。这使输出维度从 $O(|V|)$ 降低到 $O(C + K)$ ，从而实现了在单块 GPU 上的可扩展生成。
训练数据： 该模型在 800 万条合成路线上进行训练，这些路线是从 217,067 个与七种 DEL 反应类型（如酰胺偶联、Ugi 缩合、Suzuki-Miyaura 反应）兼容的 Enamine 可商用构建模块中枚举而来的。训练过程不依赖于特定靶点的蛋白质信息，而是完全依赖于药效团-分子对。

核心贡献

通过构造保证合成性： 不同于生成需要事后过滤虚拟分子的传统方法，JEDEL 直接生成由可购买构建模块和反应步骤组成的序列。每一个输出都对应于一个可执行的 DEL 合成方案。
零样本泛化能力： 该模型无需针对特定蛋白质靶点进行重新训练。它通过以配体衍生的药效团而非蛋白质结构作为调节条件，实现跨多种不同蛋白质家族（蛋白酶、激酶、GPCR 等）的泛化。
弥合差距： JEDEL 是首个将药效团驱动的分子设计直接连接到组合库构建的框架，闭合了从计算假设到实验部署的环路。

结果
JEDEL 在 18 个不同的蛋白质靶点上进行了评估，并与两个基准进行了对比：随机 DEL 枚举和精选的 Enamine 多样性库（10 万种化合物）。

结合亲和力： JEDEL 在所有靶点上均实现了最低的平均对接能量（−7.49 kcal mol⁻¹），优于 Enamine（−7.39）和随机采样（−6.28）。它在 18 个靶点中的 8 个（44%）上识别出了得分最高的单个分子。
药效团恢复度： JEDEL 在恢复参考药效团特征方面表现出卓越的忠实度，其平均 P4 恢复率为 89.3%，Jaccard 相似度为 0.761，高于 Enamine 的 88.1%/0.751 和随机采样的 78.1%/0.694。

样本效率： JEDEL 的样本效率比 Enamine 多样性基准高出 2.6 倍（中值命中率 14.0% 对比 5.4%）。这种提升在传统筛选失效的“困难”靶点上最为显著；对于 Enamine 命中率较低（≤6.3%）的靶点，JEDEL 实现的平均命中率为 2.9%，而 Enamine 仅为 0.3%。

化学质量： 生成的分子具有极高的化学有效性（100%）、唯一性（99.3%）和新颖性（99.9%），且其类药性质（平均 QED 0.64）和理化特征与训练分布一致。

意义与声明
论文声称 JEDEL 代表了药物发现流程的一次质变。通过将合成约束直接嵌入到生成模型中，它消除了计算提案与实验可行性之间的脱节。作者强调，JEDEL 能够设计出规模在 $10^3$ – $10^4$ 级别（典型于基于磁珠的平台）的聚焦型、假设驱动型的库，其中每一个化合物的选择都旨在满足特定的药效团要求。

作者也指出了局限性，包括依赖对接评分作为结合亲和力的代理指标（这可能会忽略熵或水介导效应），以及目前仅限于七种反应类型。他们指出，需要通过基于磁珠的 DEL 合成和亲和力筛选进行实验验证，以确认计算预测是否能转化为实际测得的结合活性。然而，该框架建立了一个实用的、零样本的连接，将药效团驱动的设计与组合库构建联系起来，为从计算假设到实验部署提供了直接路径。