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JEDEL: Zero-Shot DNA-Encoded Library Design for Early-Stage Drug Discovery

JEDEL은 활성 리간드의 3D 파마코포어 표현을 상용 가능한 빌딩 블록을 사용하는 확장 가능한 조합 경로에 매핑함으로써, 타겟 특이적 재학습 없이도 여러 단백질 타겟에 걸쳐 기존 베이스라인들을 능가하며, 3D 파마코포어 표현을 실험적으로 구현 가능하고 합성이 준비된 DNA 인코딩 라이브러리로 직접 변환하는 새로운 제로샷 프레임워크이다.

원저자: Zygimantas Jocys, Zhanxing Zhu, Henriette M. G. Willems, Katayoun Farrahi

게시일 2026-06-24

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CC BY 4.0

원저자: Zygimantas Jocys, Zhanxing Zhu, Henriette M. G. Willems, Katayoun Farrahi

원본 논문은 CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

당신이 특정 고객의 입맛에 완벽하게 맞는 새로운 요리를 만들기 위해 고군분투하는 마스터 셰프라고 상상해 보십시오. 신약 개발의 세계에서 '고객'은 질병을 일으키는 단백질이며, '입맛'은 약물이 들어맞아야 하는 화학적 특징들의 특정한 3D 형상(마치 자물쇠와 열쇠처럼)입니다.

오랫동안 과학자들은 이 자물쇠에 딱 들어맞을 수 있는 수백만 개의 새로운 '레시피'(약물 분자)를 상상하기 위해 컴퓨터를 사용해 왔습니다. 하지만 여기에는 큰 문제가 있습니다. 컴퓨터가 생성한 레시피 대부분은 실제로 요리하는 것이 불가능하다는 점입니다. 어떤 것은 구할 수 없는 재료를 필요로 하거나, 현실 세계에는 존재하지 않는 조리 단계를 요구하기도 합니다. 과학자들은 이 가상의 아이디어들을 실제로 어떻게 만들 수 있을지 알아내기 위해 몇 달을 소비하지만, 결국 그것들을 만들 수 없다는 사실을 깨닫고 나서야 실망하곤 합니다.

JEDEL은 이 문제를 해결하기 위해 발상을 전환합니다. JEDel은 먼저 완벽한 요리를 상상한 다음 재료를 찾는 대신, 당신이 이미 가지고 있는 '식재료'에서 시작하여 반드시 요리가 가능한 요리를 설계합니다.

JEDEL의 작동 원리를 쉬운 비유를 통해 설명해 드리겠습니다.

1. "식료품 저장실" vs. "꿈의 메뉴"

기존 방식 (꿈의 메뉴): 컴퓨터가 완벽한 분자를 꿈꿔냅니다. 그러면 화학자들은 그 재료를 찾기 위해 전 세계를 뛰어다녀야 합니다. 하지만 종종 재료를 구할 수 없으며, 결국 그 꿈은 폐기됩니다.
JEDEL 방식 (식료품 저장실 우선): JEDEL은 오늘날 과학자들이 실제로 구매할 수 있는 20만 개 이상의 방대한 실제 '식료품 저장실'을 살펴봅니다. JEDEL은 오직 이 구체적이고 구매 가능한 블록들만을 사용하여 분자를 설계합니다. 만약 JEDEL이 어떤 분자를 제안한다면, 그것은 실험실에서 즉시 만들 수 있는 것이라고 보장됩니다.

2. "설계도" (파마코포어)

논문은 많은 약물이 특정한 3D 패턴의 특징(예를 들어, 이곳의 수소 결합, 저곳의 소수성 지점 등)과 일치함으로써 작용한다고 설명합니다. 이 패턴을 **파마코포어(pharmacophore)**라고 부릅니다.

파마코포어는 설계도나 **틀(mold)**이라고 생각하면 됩니다.
JEDEL은 이 설계도(알려진 활성 약물로부터 유도된 것)를 가져와 다음과 같이 질문합니다. "어떤 조합의 실제 구매 가능한 재료들을 섞어야 이 틀을 완벽하게 채울 수 있을까?"

3. "스마트 번역기" (AI 엔진)

JEDEL의 핵심은 특수한 AI 아키텍처(Joint Embedding Predictive Architecture라고 불리는 구조)입니다.

이를 두 가지 언어를 구사하는 번역가라고 상상해 보십시오: 기하학(설계도의 3D 형상)과 화학(빌딩 블록의 목록)입니다.
보통 하나의 형상은 여러 가지 방식으로 만들어질 수 있습니다(일대다 관계). JEDEL은 혼란을 겪지 않고도 3D 형상에 가장 잘 맞는 최적의 화학적 '레시피'를 예측하는 법을 배웁니다. JEDEL은 단순히 추측하는 것이 아니라, 필요한 형상과 사용 가능한 재료 사이의 깊은 연결 고리를 학습합니다.

4. "레시피 북" (DNA 부호화 라이브러리)

JEDEL은 단 하나의 분자만 만드는 것이 아니라, 하나의 라이브러리 전체를 설계합니다.

이것은 **DNA 부호화 라이브러리(DNA-encoded library)**와 같습니다. 모든 항목에 고유한 DNA 바코드가 태그되어 있는 거대한 카탈로그와 같습니다.
JEDEL은 수백만 개의 잠재적 약물을 포함하는 집중된 카탈로그를 설계합니다. JEDEL은 오직 실제 재료와 실제 반응 단계만을 사용하기 때문에, 이 카탈로그의 모든 항목은 즉시 '요리(합성)'되어 테스트될 준비가 되어 있습니다.

무엇을 발견했는가?

연구진은 JEDEL을 18가지의 서로 다른 단백질 타겟(다양한 종류의 자물쇠)에 대해 테스트했습니다. 그리고 JEDEL을 다음 대상들과 비교했습니다:

무작위 선택: 재료를 무작위로 뽑는 방식.
표준 다양성 라이브러리: 특정한 목표 없이 다양한 재료를 선택하는 방식.

결과:

더 나은 적합도: JEDL의 분자들은 무작위 또는 표준 옵션보다 "자물쇠"(단백질)에 훨씬 더 잘 들어맞았습니다.
더 높은 성공률: 실제로 작동하는 분자(hit)를 찾았을 때, JEDEL은 표준 다양성 라이브러리보다 2.6배 더 자주 찾아냈습니다.
제로샷(Zero-Shot) 능력: 가장 놀라운 점은 무엇일까요? JEDEL은 각 새로운 단백질에 맞춰 다시 학습될 필요가 없었다는 것입니다. JEDEL은 "실제 재료로 형상에 맞추는 일반적인 규칙"을 학습했으며, 이를 새로운 타겟에 즉시 적용했습니다. 이는 마치 새로운 요리책 없이도 새로운 고객을 위한 완벽한 식사를 차려내는 셰프와 같습니다.

핵심 요약

JEDEL은 컴퓨터의 상상력과 현실 세계의 화학 사이의 간극을 메워줍니다. 과학자들이 만들 수 없는 분자를 꿈꾸게 하는 대신, 특정 형상에 집중하면서도 실제로 구현 가능함이 보장되는 '합성 준비 완료' 후보군을 제공합니다. JEDEL은 신약 개발 과정을 '추측하고 확인하는' 게임에서 정밀하고 표적화된 설계 전략으로 변화시킵니다.

기술 요약: JEDEL – 제로샷 DNA 부호화 라이브러리 설계

문제 정의
계산적 생성 분자 설계와 실험적 검증 사이에는 지속적인 간극이 존재한다. 기존의 대부분의 생성 모델은 합성 가능성에 대한 보장이 없는 가상 화합물을 생성하며, 이는 광범위한 역합성 계획을 필요로 하고 종종 실험실 단계에 도달하지 못한다. 반대로, DNA 부호화 라이브러리(DEL)와 같은 실험 플랫폼은 고정된 물리적 라이브러리에 의존하므로 계산적 가설에 따라 동적으로 정교화될 수 없다. DEL은 모든 구성원이 이론적으로 합성이 가능한 비드 기반의 확장 가능한 스크리닝 형식을 제공하지만, 현재의 머신러닝 접근 방식은 DEL을 위한 사전 스크리닝 분석(예: 시퀀싱 데이터의 노이즈 제거)에 국한되어 있으며, 사전 스크리닝 라이브러리 설계에는 활용되지 못하고 있다. 더욱이, 많은 치료 관련 타겟들은 정확한 단백질 구조가 부족하여 구조 기반 설계가 신뢰하기 어렵다. 리간드 기반 3D 파마코포어(pharmacophore) 표현은 강력한 대안이지만, 이러한 파마코포어 제약 조건을 합성 가능한 DEL 빌딩 블록 시퀀스로 직접 변환하는 방법론은 아직 존재하지 않는다.

방법론
저자들은 3D 파마코포어 기하학을 합성 가능한 DEL 빌딩 블록 시퀀스로 직접 매핑하는 프레임워크인 JEDEL(Joint Embedding for DNA-Encoded Libraries)을 소개한다. 이 아키텍처는 구매 가능한 빌딩 블록과 검증된 반응 범위 내에서만 작동하도록 설계되어, 모든 출력이 구조적으로 실험적으로 실현 가능함을 보장한다.

아키텍처: JEDل은 JEPA(Joint Embedding Predictive Architecture)를 채택한다.
- 컨텍스트 인코더(Context Encoder): 회전 및 병진 대칭성을 존중하는 E(n)-등변 그래프 신경망(P4-EGNN)을 사용하여 3D 파마코포어 포인트 클라우드(소수성, 방향족, H-결합 공여체/수용체, 이온화 특징)를 인코딩한다.
- 타겟 인코더(Target Encoder): 메시지 패싱 GNN을 사용하여 분자 위상(topology)을 인코딩한다.
- 예측 목적 함수(Predictive Objective): 대조 학습(contrastive learning)은 파마코포어와 다양한 분자 스캐폴드 간의 일대다 매핑 문제로 인해 어려움을 겪으므로, JEDEL은 예측 목적 함수를 사용한다. 예측기 MLP는 파마코포어 컨텍스트 임베딩을 타겟 위상 임베딩으로 매핑하는 법을 학습한다. 지수 이동 평균(EMA) 타겟 인코더는 표현 붕괴(representation collapse)를 방지한다.
- 계층적 디코더(Hierarchical Decoder): 200,000개가 넘는 구매 가능한 시약 어휘를 관리하기 위해, 디코더는 계층적 베이지안 소프트맥스를 사용한다. 먼저 반응 역할 및 파마코포어 프로필에 기반하여 거친 클러스터를 선택한 다음, 해당 클러스터 내의 특정 빌딩 블록을 선택한다. 이는 출력 차원을 $O(|V|)$ 에서 $O(C + K)$ 로 줄여 단일 GPU에서도 확장 가능한 생성을 가능하게 한다.
훈련 데이터: 모델은 217,067개의 상업적으로 이용 가능한 Enamine 빌딩 블록(7가지 DEL 반응 유형, 예: 아미드 커플링, Ugi 축합, Suzuki-Miyaura 호환)으로부터 열거된 800만 개의 합성 경로를 통해 훈련된다. 훈련은 타겟 특이적인 단백질 정보 없이 오직 파마코포어-분자 쌍에만 의존하여 수행된다.

주요 기여

구조적 설계를 통한 합성 보장(Synthesis-by-Construction Guarantee): 사후 필터링이 필요한 가상 분자를 생성하는 방법들과 달리, JEDEL은 구매 가능한 빌딩 블록과 반응 단계의 시퀀스로 직접 분자를 생성한다. 모든 출력은 실행 가능한 DEL 합성 프로토콜에 해당한다.
제로샷 일반화(Zero-Shot Generalization): 모델은 특정 단백질 타겟을 위해 재훈련할 필요가 없다. 단백질 구조가 아닌 리간드 유래 파마코포어에 조건화됨으로써 다양한 단백질 패밀리(프로테아제, 키나아제, GPCR 등)에 걸쳐 일반화된다.
간극 해소(Bridging the Gap): JEDEL은 파마코포어 기반 분자 설계와 조합 라이브러리 구축을 직접 연결하는 최초의 프레임워크로서, 계산적 가설에서 실험적 배포까지의 루프를 완성한다.

결과
JEDEL은 18개의 다양한 단백질 타겟에 대해 무작위 DEL 열거 및 큐레이션된 Enamine 다양성 라이브러리(100k 화합물)와 비교하여 평가되었다.

결합 친화도(Binding Affinity): JEDEL은 모든 타겟에서 가장 낮은 평균 도킹 에너지(−7.49 kcal mol⁻¹)를 달와, Enamine(−7.39) 및 무작위 샘플링(−6.28)보다 우수한 성능을 보였다. 또한 18개 타겟 중 8개(44%)에서 단일 최고 점수 분자를 식별했다.
파마코포어 회복(Pharmacophore Recovery): JEDEL은 참조 파마코포어 특징을 회복하는 데 탁월한 충실도를 보였으며, Enamine(88.1%/0.751) 및 무작위 샘플링(78.1%/0.694)에 비해 높은 평균 P4 회복률(89.3%)과 Jaccard 유사도(0.761)를 달성했다.
샘플 효율성(Sample Efficiency): JEDEL은 Enamine 다양성 베이스라인(5.4%) 대비 2.6배 높은 샘플 효율성(중앙값 히트율 14.0%)을 보여주었다. 이러한 개선은 전통적인 스크리닝이 실패하는 "어려운" 타겟에서 가장 두드적으로 나타났다. Enamine의 히트율이 낮은(≤6.3%) 타겟의 경우, JEDEL은 Enamine의 0.3% 대비 평균 2.9%의 히트율을 달성했다.
화학적 품질(Chemical Quality): 생성된 분자들은 높은 화학적 유효성(100%), 고유성(99.3%), 신규성(99.9%)을 보였으며, 훈련 분포와 일치하는 약물 유사성(평균 QED 0.64) 및 물리화학적 프로필을 나타냈다.

의의 및 주장
본 논문은 JEDEL이 신약 개발 파이프라인에서 질적인 변화를 나타낸다고 주장한다. 생성 모델에 합성 제약 조건을 직접 임베딩함으로써, 계산적 제안과 실험적 실현 가능성 사이의 단절을 제거한다. 저자들은 JEDEL이 비드 기반 플랫폼의 전형적인 규모인 $10^3$ – $10^4$ 규모의 집중적이고 가설 중심적인 라이브러리를 설계할 수 있게 하며, 여기서 모든 화합물은 특정 파마코포어 요구 사항을 충족하도록 선택된다고 강조한다.

저자들은 도킹 점수를 결합 친화도의 대리 지표로 사용하는 점(엔트로피 또는 물 분자 매개 효과를 놓칠 수 있음)과 현재 7가지 반응 유형으로 제한되어 있다는 한계점을 언급했다. 또한 계산적 예측이 측정된 결합 활도로 전환되는지를 확인하기 위해 비드 기반 DEL 합성 및 친화도 스크리닝을 통한 실험적 검증이 필요하다고 밝혔다. 그럼에도 불구하고, 이 프레임워크는 파마코포어 기반 설계와 조합 라이브러리 구축 사이의 실질적인 제로샷 연결을 확립하여, 계산적 가설에서 실험적 배포로 가는 직접적인 경로를 제공한다.