Modeling Time-course Gene Expression Data through Bayesian Partition Functional Principal Component Analysis

技术摘要：通过贝叶斯划分函数主成分分析对时间序列基因表达数据进行建模

问题陈述
高维生物标志物数据（如纵向基因表达水平）面临着双重挑战：在降低维度的同时，还要揭示共享的时间结构并量化个体间差异。现有方法通常将这两个目标分开处理。标准的多元函数主成分分析（MFPCA）假设所有变量都共享一个潜在的过程，这一假设在变量具有高度异质性的高维设置中往往是不现实的，因为在这些设置中，只有变量的子集表现出协同动态。相反，聚类方法通常将变量视为独立的，或者未能明确建模个体间的变异性，导致聚类是由单个受试者的特异性特征驱动，而非稳健的、共享的生物学模式。目前缺乏一个原则性的框架，能够将变量划分到基于共享潜在时间过程的组别中，并在各组内执行降维。

方法论
作者引入了划分函数主成分分析（PFPCA），这是一种贝叶斯层次模型，它能同时将变量划分为由共享潜在过程驱动的组别，并在每个组内执行 MFPCA。

• 模型结构： 该模型假设 $p$ 个随机函数（变量）被划分为 $Q$ 个潜在组。在组 $q$ 内，变量共享一组共同的主成分得分（$\zeta^{(q)}_i$），但拥有不同的均值函数和特征函数。该模型利用半参数回归方法，通过 O'Sullivan 惩罚样条（penalized splines）来表示均值函数和特征函数。
• 推理策略： 考虑到数据的高维性，作者开发了一种平均场变分贝叶斯（MFVB）算法。为了应对后验分布的多模态问题并避免收敛至较差的局部模，该算法结合了模拟退火程序（退火平均场变分贝叶斯或 AMFVB）。
• 参数学习： 该框架包含一种机制，可以直接从数据中学习最优的混合成分数量（$Q$）和 FPCA 成分数量（$L$）。这是通过设置一个保守的大初始成分数，并根据解释方差比例（目标为 95% 累积方差）以及过拟合混合模型中的非空组计数来选择有效数量来实现的。
• 后处理： 为了确保 FPCA 分解的唯一性，在推理后，使用各组内得分和特征函数的变分后验均值应用正交化程序。

核心贡献

1. 联合推理框架： PFPFCA 是首个在单一贝叶斯框架下同时学习变量划分和潜在函数结构的算法，实现了组内变量间的信息共享。
2. 可扩展算法： 开发出的可扩展 AMFVB 算法使得分析高维纵向数据成为可能，而在这些场景下，马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法（如哈密顿蒙特卡洛）在计算上是难以实现的。
3. 自动模型选择： 该方法提供了一种原则性的方式，无需依赖外部模型选择标准或预先指定，即可确定组数和主成分数。

结果

• 模拟研究：
  • 准确性： 在涉及 100 个变量和 4 个组的模拟中，PFPCA 显著优于两步法基准（先进行单变量 FPCA，再进行 K-medoids 聚类）。PFPCA 在 27% 的重复实验中恢复了真实的划分，而两步法基准仅为 1%。
  • 估计： 与单变量 FPCA 相比，联合推理带来了更准确的个体得分、特征函数和均值函数估计，尤其是在信息共享效应显著的大型组别中。
  • 效率： 该变分算法比 MCMC 快了几个数量级（对于一个小数据集，耗时不到 2 分钟，而 MCMC 则超过 14 小时），使其能够应用于大规模应用场景。
• 流感数据应用：
  • 应用于 17 名感染 H3N2 流感个体的纵向基因表达数据，PFPCA 识别出了不同的基因组。
  • 其中两个组显示出显著的通路富集：“产热（Thermogenesis）”和“甲型流感（Influenza A）”。
  • 对“甲型流感”组的分析表明，第一主成分得分能有效区分有症状和无症状个体。
  • 模型发现，有症状和无症状个体之间基因表达演化的差异仅在感染后期出现，而非在接种后立即出现。

意义与主张
本文声称，PFPCA 通过解决现有方法（即要么忽略组结构，要么无法建模个体间变异性的方法）的局限性，为从高维纵向数据中提取生物学见解提供了稳健的解决方案。作者强调，联合推理比顺序方法能产生更可靠的参数估计和划分结果。对流感数据集的应用证明了该方法能够识别具有生物学一致性的基因组，并将这些时间动态与临床结局（症状状态）联系起来。作者指出，虽然该方法支持不规则时间网格，但目前要求每个个体和变量至少有一个观测值，未来的工作可以扩展该框架以处理信息性缺失（informative dropout）和生存过程。